Priony są. Historia odkrywania prionów Ogólna charakterystyka cech replikacji prionów

Priony należy rozumieć jako specjalną klasę zakaźnych białek o nieprawidłowej strukturze trzeciorzędowej, pozbawionych kwasów nukleinowych.

Prionów nie można zaklasyfikować jako żywe mikroorganizmy, ale ich rozmnażanie następuje dzięki funkcjom żywych komórek. Priony to cząsteczki białek o nienormalnej trójwymiarowej strukturze, które mają zdolność przyspieszania transformacji normalnych białek i przekształcania ich we własny rodzaj. W większości przypadków w momencie przejścia białek z formy normalnej do prionu α-helisy zaczynają przekształcać się w warstwy β. Dzięki temu powstałe czynniki zakaźne mogą przestawiać nowe cząsteczki białka, w wyniku czego rozpoczyna się reakcja łańcuchowa, w wyniku której powstaje ogromna liczba nieprawidłowo pofałdowanych cząsteczek.

Te czynniki zakaźne mogą występować w kilku formach - szczepach, każda z nich ma nieco inną strukturę.

Białka tworzące priony (PrP) można znaleźć we wszystkich narządach i układach ludzi i ssaków. Ale w dotkniętych tkankach można znaleźć PrP o nieprawidłowej strukturze, który jest również odporny na proteazy (enzymy hydrolizujące białka).

Normalna trójwymiarowa postać białka nazywa się PrPС, a nienormalna postać zakaźna nazywa się PrPС. Jeśli mówimy o zakaźnej izoformie PrP - PrPc, to ma ona zdolność przekształcania normalnego białka PrPc w izoformę zakaźną, czyli zastępowania jej trójwymiarowej struktury, co wpływa na dalszy związek PrP z innymi białkami.

Informacje o właściwościach fizycznych i chemicznych prionów

Priony charakteryzują się dość dużą odpornością na czynniki chemiczne i fizyczne. Priony pozostają niezmienione w wysokich temperaturach (90 ° C). Ich cząsteczki są hydrofobowe (boją się kontaktu z wodą). Zakaźne formy prionów (PrPSc) są odporne na wiele czynników fizycznych i odczynników, takich jak promieniowanie ultrafioletowe i jonizujące, nukleazy, rozpuszczalniki organiczne, aldehydy, detergenty jonowe i niejonowe.

Choroby prionowe: klasyfikacja

Priony mogą powodować różne patologie u zwierząt (choroba szalonych krów, pasażowalna encefalopatia gąbczasta). U ludzi te czynniki zakaźne mogą powodować następujące stany:

• choroba kuru;
• leukospongioza zanikowa;
• śmiertelna bezsenność rodzinna;
• zespół Gerstmanna-Strausslera-Scheinkera;
• choroba Creutzfeldta-Jakoba.

Jeśli chodzi o okres inkubacji chorób prionowych, waha się on od kilku miesięcy do 15-30 lat.

Wszystkie powyższe choroby dotykają mózg, ośrodkowy układ nerwowy, a dziś są nieuleczalne, co zawsze kończy się śmiercią.

Priony są zdolne do wywoływania chorób neurodegeneracyjnych, jest to konsekwencja tworzenia i gromadzenia się blaszek amyloidowych w ośrodkowym układzie nerwowym, które przyczyniają się do niszczenia prawidłowej struktury tkanki. Zniszczenie oznacza powstawanie ubytków w tkankach, w wyniku czego ich struktura staje się gąbczasta.

Powszechnie uważa się, że choroby prionowe można nabyć na 3 sposoby:

• Spontanicznie;
• Przez infekcję bezpośrednią;
• Dziedziczny.

W niektórych przypadkach do wystąpienia choroby niezbędna jest złożona kombinacja tych czynników. Ale z reguły wszystkie powyższe choroby prionowe występują sporadycznie z nieznanych przyczyn. Jeśli mówimy o dziedzicznych czynnikach chorobowości, to ta opcja stanowi około 15% wszystkich znanych przypadków. Infekcja prionowa może wystąpić w następujących przypadkach:

• spożycie źle przetworzonej termicznie żywności pochodzenia zwierzęcego, na przykład: mięso, mózg krów z gąbczastą encefalopatią;
• podczas zabiegów chirurgicznych - przeszczep rogówki oka, przetaczanie krwi, przyjmowanie suplementów diety i hormonów pochodzenia zwierzęcego, stosowanie skażonych lub słabo wysterylizowanych narzędzi chirurgicznych lub katgutu;
• hiperprodukcja PrP i innych stanów, podczas których stymulowany jest proces przejścia z PrP do PrP.

Według ostatnich badań główną drogą zakażenia jest spożywanie skażonej żywności. Wiadomo, że priony dobrze rozwijają się w tkankach i narządach martwych zwierząt (ślinie, moczu i innych płynach).

Priony znajdują się w środowisku, więc infekcja może wystąpić samoistnie przy użyciu źle przetworzonych lub niesterylnych narzędzi chirurgicznych. Są dobrze zachowane w glebie dzięki temu, że łatwo wiążą się z większością minerałów glebowych.

Jak rozpoznaje się chorobę prionową?

Jak dotąd nie opracowano żadnych metod dokładnej diagnostyki zakażeń prionami. Istnieją tylko następujące metody:

• Elektroencefalogram (EEG);
• Badania genetyki molekularnej (metoda immunoblottingu z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych MCA-15B, które można wykorzystać do rozpoznania PrPSc i PrPc).

• MRI (z jego pomocą można zidentyfikować atrofię mózgu).
• Badanie CSF (test na neurospecyficzne białko 14-3-3 w spontanicznych przypadkach choroby Creutzfeldta-Jakoba).

• Metody reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
• badanie immunologiczne (identyfikacja prionów metodą immunoblottingu w limfocytach obwodowych).
• Badanie materiału z sekcji zwłok (identyfikacja stanu gąbczastego, objawy amyloidozy mózgowej, tworzenie się blaszek amyloidowych).

Podczas diagnozowania infekcji prionowych konieczne jest różnicowanie ich ze wszystkimi patologiami, których charakterystyczną cechą jest demencja nabyta, na przykład kiła układu nerwowego, choroba Parkinsona i Alzheimera, zapalenie naczyń, paciorkowcowe zapalenie opon mózgowych, opryszczkowe zapalenie mózgu, padaczka mioklonii itp.)

Informacje o leczeniu chorób prionowych

Do tej pory dzięki technologii komputerowej naukowcom udało się znaleźć substancje, które mogą stać się lekarstwem na patologie neurodegeneracyjne, charakteryzujące się powoli postępującym śmiertelnym uszkodzeniem mózgu.

Kilka lat temu odkryto, że priony mają zdolność degradacji pod wpływem porostów. Problem badań takich chorób jak encefalopatia gąbczasta czy choroba Creutzfeldta ma ogromne znaczenie. Niebezpieczeństwo tych chorób polega na tym, że pojawienie się pierwszych objawów może potrwać od miesiąca do 10-12 lat. W tej chwili praktycznie nie ma sposobu, aby określić chorobę zakaźną podczas życia. Jedynym optymalnym sposobem jest zbadanie tkanki mózgowej po śmierci pacjenta.

Naukowcy próbowali opracować metody badawcze, w których możliwe byłoby wykorzystanie moczu lub krwi do analiz. Ale niestety rozwój nie został jeszcze uwieńczony sukcesem.

Obecnie wszystkie znane choroby wywoływane przez zakaźne białko prionowe są nieuleczalne, ale na całym świecie aktywnie dyskutuje się o terapiach. W encefalopatiach gąbczastych nie występuje odpowiedź immunologiczna na infekcję prionem, wynika to z faktu, że organizm ludzki zawsze ma normalną postać białka PrP.

Pacjenci z klinicznymi objawami infekcji prionami są niepełnosprawni. Wszystkie patologie charakteryzują się złym rokowaniem, choroba zawsze kończy się śmiercią pacjenta.

Artykuł został przygotowany przez lekarza Tyutyunnika D.M.

W przypadku niektórych chorób zwyrodnieniowo-dystroficznych człowieka przez długi czas nie można było ustalić przyczyny ich wystąpienia. Dopiero pod koniec XX wieku pojawiły się pierwsze doniesienia, że \u200b\u200bpatologię tę wywołuje czynnik zakaźny o charakterze białkowym, który nie zawiera DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy) i RNA (kwas rybonukleinowy). Białka te nazywano prionami (od angielskiego skrótu oznaczającego białko i infekcję), a choroby nazywano infekcjami prionowymi.

Etiologia (przyczyny) zakażenia prionami

Ciało ludzkie składa się głównie z białek. Są syntetycznym materiałem do budowy błon komórkowych, struktur wewnątrzkomórkowych, większości enzymów i hormonów. Informacja o tym, które białko zostanie zsyntetyzowane w komórce, jest zawarta w genomie (DNA lub RNA) i jest określona przez sekwencję nukleotydów. Z kolei właściwości białka zależą od sekwencji jego aminokwasów. Po syntezie cząsteczka białka o ściśle określonej liczbie i sekwencji aminokwasów, liniowa cząsteczka białka jest upakowana w trójwymiarową strukturę. Priony to białka o zmienionej trójwymiarowej strukturze. Ich normalnym analogiem jest białko wchodzące w skład neurocytów (komórek układu nerwowego). Dlatego infekcja prionowa oddziałuje na układ nerwowy - zmienione białka zaburzają prawidłową strukturę błon komórkowych i prowadzą do powstania nagromadzenia nieprawidłowych białek w substancji międzykomórkowej wraz z niszczeniem (degeneracją) neurocytów. Cząsteczki białka prionów mają szereg właściwości, które prowadzą do rozwoju patologii i upodabniają ją do każdej innej infekcji:

• Po wejściu do komórki stopniowo prowadzą do zmiany upakowania syntetyzowanego białka na prawidłową trójwymiarową strukturę.
• Mają zdolność do rozprzestrzeniania się i zwiększania liczby nieprawidłowych cząsteczek białka - proces ten zachodzi w sposób ciągły, w określonym przebiegu.
• Mają zdolność infekowania - proces rozpoczyna się po wejściu prionów do komórki.

W przeciwieństwie do infekcji, przedstawiciele żywej materii, priony są bardzo odporne w środowisku. Nie są niszczone przez środki dezynfekujące, promieniowanie ultrafioletowe lub jonizujące ani wysokie temperatury.

Te mechanizmy i cechy prionów prowadzą do rozwoju patologii zwyrodnieniowo-dystroficznej układu nerwowego, przede wszystkim mózgu.

Priony wciąż wywołują ożywioną dyskusję na temat ich pozycji w przyrodzie. Brak materiału genetycznego odsyła je do materii nieożywionej. Jednak zdolność do infekowania i zwiększania liczby nieprawidłowych cząsteczek białka wskazuje na podobieństwo prionów do żywej infekcji.

Sposoby występowania infekcji prionami

Patologia zwyrodnieniowo-dystroficzna układu nerwowego spowodowana prionami może rozwijać się na kilka sposobów, do których należą:

• Rozwój spontaniczny - priony powstają spontanicznie, bez wyraźnego powodu i czynników prowokujących, a na ich wygląd może być podatny każdy człowiek, niezależnie od wieku, płci czy rasy. Uważa się, że patologia rozwija się z powodu błędnego trójwymiarowego pakowania pojedynczej cząsteczki, które wyzwala proces infekcji prionem.
• Infekcja - ta ścieżka choroby jest realizowana, gdy prion dostanie się do organizmu człowieka.
• Predyspozycje genetyczne - zmiany w genie przenoszącym informacje o budowie białek w komórkach układu nerwowego są dziedziczone z rodziców na dzieci.

Są to główne drogi rozwoju patologii, najczęstszym z nich jest predyspozycja genetyczna, infekcja jest nieco mniej powszechna, a bardzo rzadko patologia zwyrodnieniowo-dystroficzna rozwija się samoistnie.

O zakaźnym charakterze zakażenia prionami świadczy częsty rozwój patologii układu nerwowego wywołanego przez priony u niektórych plemion tubylców Nowej Gwinei, gdzie zdarzały się przypadki kanibalizmu. W tym przypadku priony weszły do \u200b\u200borganizmu zdrowych ludzi. Wraz z wyeliminowaniem kanibalizmu w tych plemionach gwałtownie spadła częstość infekcji prionami.

Objawy infekcji prionowej

Okres od powstania lub wniknięcia pojedynczej cząsteczki określonego patologicznego białka prionowego do organizmu człowieka do wystąpienia objawów klinicznych (okres inkubacji) wynosi około 30-50 lat. U kobiet ten okres jest nieco krótszy. Znane są przypadki rozwoju patologii na przestrzeni kilku lat. Choroba zwyrodnieniowo-dystroficzna układu nerwowego objawia się zmianami w jego funkcjonowaniu wraz z pojawieniem się takich objawów:

• Upośledzona funkcja motoryczna - rozwój drżenia (drżenia) rąk i ataksji (naruszenie chodu, podczas gdy przypomina osobę pod wpływem alkoholu).
• Demencja to wyraźny spadek zdolności umysłowych danej osoby.
• Bezsenność jest naruszeniem biologicznego rytmu człowieka, w którym nie może spać przez długi czas. Co więcej, stosowanie środków nasennych praktycznie nie daje efektu. Taka bezsenność dramatycznie wyczerpuje osobę i może prowadzić do śmierci (w literaturze taki objaw nazywa się bezsennością śmiertelną).
• Dysartria - niewyraźna mowa z uszkodzeniem centrum mowy w mózgu.
• Mimowolny śmiech i niemotywowana euforia. Jedną z form infekcji prionami jest choroba „guru” w plemionach Nowej Gwinei, co oznacza - „trzęsący się śmiech”.

Wszystkie te objawy wskazują na stopniowe niszczenie neurocytów w różnych ośrodkach mózgu. W miarę postępu patologii białka prionowe odkładają się w ośrodku naczyniowo-motorycznym i oddechowym rdzenia przedłużonego, po czym następuje śmierć z powodu zatrzymania oddechu i zatrzymania krążenia.

Od momentu pojawienia się pierwszych objawów do śmierci okres ten jest znacznie krótszy w porównaniu z okresem inkubacji i wynosi od 1 roku do kilku lat.

Diagnostyka

Niestety, obecnie nie ma skutecznych metod wczesnej diagnostyki tej patologii. Zwykle chorobę rozpoznaje się na etapie objawów klinicznych, z pojawieniem się charakterystycznych objawów procesów degeneracyjno-dystroficznych w mózgu.

Leczenie infekcji prionowej

Środki terapeutyczne dla tej patologii są czysto objawowe. Nie udało się jeszcze zatrzymać lub przynajmniej spowolnić procesu zmiany białek w układzie nerwowym.

Wielu naukowców próbuje opracować szczepionkę do zapobiegania i leczenia infekcji prionami, jej istotą jest wyłączenie genu odpowiedzialnego za syntezę białka w organizmie, które może stać się prekursorem prionów.

Odkrycie zjawiska prionów pozwoliło odkryć istnienie nowego typu dziedziczności - dziedziczności opartej na białkach. Termin „prion” (białkowa cząstka zakaźna) pojawił się w związku z badaniami wielu chorób neurodegeneracyjnych o nieznanej etiologii, takich jak trzęsawka owiec i choroba Creutzfeldta-Jakoba u ludzi. I choć choroby te były znane od dawna, to ich natura przez długi czas pozostawała tajemnicą. Wyjaśnieniem tak powolnego postępu badań był niezwykły sposób występowania tych chorób: mogą one występować spontanicznie, a jednocześnie mogą być dziedziczone i przenoszone drogą zakaźną. Przez długi czas połączenie tych trzech właściwości wydawało się niewytłumaczalne.

W 1967 roku zaproponowano tzw. Hipotezę „białkową”, zgodnie z którą czynnikiem zakaźnym wywołującym te choroby, zwanym później „prionem”, jest zwykłe białko komórkowe, które przyjęło specjalny stan konformacyjny. Wnikanie prionów do wnętrza komórki prowadzi do zakłócenia konformacji białka prionowego syntetyzowanego przez komórkę, dysfunkcji komórki i dalszej akumulacji prionów, zdolnych do samopodtrzymywania się dzięki mechanizmowi autokatalitycznemu. W rzeczywistości priony są genetycznym wyznacznikiem natury białka.

Do tej pory hipotezę tę potwierdzają zarówno dane eksperymentalne, jak i fakt, że do tej pory nie było możliwe znalezienie żadnego kwasu nukleinowego związanego z tymi chorobami zakaźnymi.

Izoforma prionu białka różni się od izoformy komórkowej tylko swoją drugorzędową strukturą, ma głównie strukturę beta-pofałdowaną, a postać komórkowa jest głównie alfa-helikalna [Ter-Avanesyan ea 1999]. Jest to prawdą zarówno dla ssaczego białka PrP, jak i dla wszystkich innych znalezionych prionów, w tym Sup35.

Główne właściwości białek prionowych to zdolność do agregacji i powstawania de novo, obecność wielu patologicznych wariantów konformacyjnych oraz dziedziczenie konformacji patologicznej. Polimery prionowe charakteryzują się również odpornością na czynniki denaturujące i niektóre proteazy (np. Chymotrypsynę). Tę ostatnią właściwość wykazują również agregaty amyloidu, ale nie są one dziedziczone i nie są zakaźne. Nie zidentyfikowano jeszcze ich wariantów konformacyjnych.

Badania nad prionami w dużej mierze przypisuje się patologii, jaką powodują one u ludzi i zwierząt. Odkrycie białek podobnych do prionów u niższych eukariontów znacznie poszerzyło wiedzę na temat prionów. Stało się jasne, że jest to nie tylko zasadniczo nowe, ale także dość ogólne zjawisko, które występuje w różnych organizmach. Badanie prionów drożdży dostarczyło dodatkowych informacji na temat całego zjawiska, a także dowodzi fundamentalnego podobieństwa prionów do włókienek amyloidu. Obecnie zjawisko prionowo-amyloidowe jest intensywnie badane w wielu laboratoriach, a lista chorób wśród znanych wcześniej, dla których potwierdzono charakter amyloidu, rośnie.

U drożdży i grzybów istnienie białek o właściwościach prionowych ma głównie znaczenie adaptacyjne. Ponadto wiadomo, że coraz więcej ssaczych białek prionowych i amyloidowych bierze udział w różnych procesach biologicznych. I najprawdopodobniej takie białka są jeszcze bardziej rozpowszechnione, niż się wydaje teraz.

Co się dzieje, gdy nieprawidłowe białko prionowe dostanie się do komórki lub układu, w którym znajduje się normalne białko komórkowe - analog prionu? Strukturalnie białko prionowe różni się od komórkowego tylko tym, że ma inną konformację, tj. zmieniona struktura drugorzędna i trzeciorzędowa. Do całkowitej konwersji białka komórkowego wystarczy śladowa ilość białka prionowego (w dalszej części taka mała ilość materiału zawierającego białko prionowe będzie określana jako „nasiona”). Do tej pory praktycznie ustalono, że białko w konformacji prionu jest agregatem w postaci wysoce uporządkowanych włókienek, do których końców może przyczepić się normalne rozpuszczalne białko komórkowe, a samo to wiązanie jest najwyraźniej czynnikiem powodującym zmianę konformacji. W tym przypadku białko, które jest w stanie skupienia, nie jest już w stanie pełnić swojej normalnej funkcji komórkowej. Na drożdżach wykazano in vitro, że po dodaniu nasion do lizatu następuje szybka konwersja - tworzenie agregatów z całej formy komórkowej tego białka. Jeśli następnie weźmiemy nasiona tego agregatu i umieścimy je w następnej porcji normalnego lizatu, wówczas ponownie nastąpi konwersja i tworzenie agregatów. Ta procedura może być wykonywana nieograniczoną liczbę razy [Paushkin ea 1997].

Priony drożdżowe okazały się bardzo wygodnym systemem modelowym do ogólnego badania zjawiska prionów. Mają niezaprzeczalną przewagę nad systemami zwierzęcymi pod względem szybkości przeprowadzania eksperymentów, dostępności i bezpieczeństwa dla naukowców. Oczekuje się, że wyniki uzyskane w systemie drożdżowym zostaną w przyszłości wykorzystane do badania właściwości prionów patogennych białek wywołujących choroby prionowe lub amyloidowe u ludzi i zwierząt, a także białek przydatnych dla życia komórki.

Prion (angielski prion z białka - „białko” i infekcja - „infekcja”).

Termin został zaproponowany przez Stanleya Pruzinera w 1982 roku, który położył podwaliny pod współczesną wiedzę o tych białkach.

Teraz wiemy, że są to patologiczne białka, które powodują szereg encefalopatii u ludzi (choroba Creutzfeldta - Gerstmann - Straussler - zespół Jacobasis Scheinkera, śmiertelna rodzinna bezsenność, Kuru itp.), Bydła (choroba szalonych krów, trzęsawka owiec) i ptaków. Rodzaj transmisji, patogeneza itp. choroby te nie przypominają wirusów ani bakterii. Ale najpierw najważniejsze.

Historia

Pierwszą chorobą z listy prionów opisywanych przez człowieka jest trzęsawka - świąd owiec. W 1700 roku w Anglii (w kraju o największej wówczas populacji owiec domowych) opisano następujące objawy - silny świąd, ból kończyn podczas ruchu, drgawki. Choroba postępowała w ciągu tygodnia. Ogniska wystąpiły w różnych powiatach. Weterynarze i lekarze podnieśli ręce, nie znając źródła choroby. Wszystkie objawy wskazywały na uszkodzenie mózgu.

Do XX wieku nie dodano żadnych nowych danych na temat rodzaju choroby dotykającej biedne owce. I tak w latach dwudziestych Hans Gerhard Kreutzfeldt i Alphonse Maria Jakob oddzielnie od siebie (zresztą obaj w 1920 roku, ale wcześniej Kreutzfeldt) opisali nieuleczalne uszkodzenie ludzkiego układu nerwowego, nazwane później ich imieniem.

Galeria niestandardowa: nie znaleziono obrazów

Opisano obraz patologiczny (ogniskowe zmiany tkanki mózgowej). Podjęto pierwszą próbę klasyfikacji objawów. Definicja choroby brzmiała: „spastyczna pseudoskleroza lub encefalopatia z rozlanymi ogniskami w przednich rogach rdzenia kręgowego, układach pozapiramidowych i piramidalnych”.

Histologiczny wycinek mózgu z mikrowgłębieniami

Hans Gerhard Kreutzfeldt, jako niemiecki neurolog, okrył się nazistowskimi powiązaniami. Nie będąc członkiem partii, działał jako ekspert medyczny ds. Dziedziczności, czyli rozwiązał kwestie przymusowej sterylizacji i eutanazji.

Istnieją różne wersje jego studiów w tej dziedzinie. Jedni piszą, że Kreutzfeldt uchronił się przed tymi zabiegami, ukrywając patologie i korygując historie medyczne, inni, że lekarz nadal zajmował się wysyłaniem ludzi do obozów zagłady i kliniki w Kilonii (gdzie prowadzono „eutanazję”).

W każdym razie brytyjskie władze okupacyjne nie znalazły w jego sprawie żadnych śladów zbrodni, a 60-letni lekarz kontynuował pracę w Monachium.

Historia chorób prionowych rozwinęła się dalej. W 1957 roku Carlton Gaidushek i Vincent Zygas odkryli chorobę podobną w obrazie klinicznym do choroby Creutzfeldta-Jakoba (choroba nosi obecnie nazwiska tych dwóch lekarzy). Jeśli choroba, odkryta w latach dwudziestych XX wieku, dotknęła mieszkańców Europy Zachodniej, to nowa - przedstawiciele jednego plemienia Nowej Zelandii.

Założono, że ta patologia jest spowodowana przez wirusa. Badane obraz klinicznycharakteryzuje się drżeniem, drgawkami, bólem głowy.

Opierając się na fakcie, że sąsiednie plemiona nie praktykowały kanibalizmu i jedzenia mózgu oraz nie cierpiały na podobne patologie, zaczęły pojawiać się teorie, że wirus znajduje się w tkance mózgowej i może być przenoszony drogą pokarmową.

W 1967 r. Przeprowadzono pierwszy udany eksperyment z zakażeniem myszy doświadczalnych płynami biologicznymi pochodzącymi od chorej owiec trzęsawki. Wynik był pozytywny. Myszy rozwinęły te same objawy, co u „dawców”. Argumentów za zaraźliwością choroby jest więcej.

Co ciekawe, w 1976 roku Gaidushek otrzymał Nagrodę Nobla za odkrycia dotyczące nowych mechanizmów powstawania i rozprzestrzeniania się chorób zakaźnych, związanych z badaniami nad chorobą plemienia Fore. Do końca życia był przekonany, że spowodowały go wirusy.

Jak wspomniano powyżej, podstawy wiedzy o prionach położył Stanley Prusiner.

Trochę z jego biografii. Urodził się w USA w 1942 roku. Jego przodkowie to emigranci z Imperium Rosyjskiego pochodzenia żydowskiego, którzy zostali zmuszeni do opuszczenia kraju z powodu żydowskich pogromów.

Sam Stanley Pruziner ukończył University of Pennsylvania w 1968 roku i pracował jako neurolog w University of California School of Medicine (San Francisco).
W 1970 roku po raz pierwszy spotkał się z chorobą Creutzfeldta-Jakoba.

Pacjent leczony przez Prusinera w żaden sposób nie ujawnił patogenu.

Po ścisłym zaangażowaniu w te badania neurolog zwrócił się do prac innego lekarza, Siggurdsona, który ujawnił pewne wzorce chorób, które nie były wówczas rozumiane. Te wzorce to:

- niezwykle długi (miesiące i lata) okres inkubacji;

- powoli progresywny charakter kursu;

- nietypowe uszkodzenie narządów i tkanek;

- nieuchronność wyniku śmiertelnego.

Znanymi wówczas chorobami, które spełniały te kryteria, były choroba Creutzfeldta-Jakoba, kuru u ludzi i trzęsawka, która zaczęła dotykać nie tylko owce, ale także kozy.

To właśnie z płynów biologicznych (płyn mózgowo-rdzeniowy, mocz, nasienie, ślina) owiec, chorych z „częstością” przygotowywano preparaty do infekcji i dalszych badań.

Eksperymenty przeprowadzono na myszach. Stwierdzono, że okres inkubacji trwa 100-200 dni. Choroba rozwija się u wszystkich myszy doświadczalnych.

Od czasu wprowadzenia chomików do laboratorium poczyniono postępy. Ich okres inkubacji był znacznie krótszy i objawy kliniczne wszystkie były takie same.

Tak więc po 10 (!) Latach żmudnej pracy przy infekcjach, uboju zwierząt, czyszczeniu i badaniach materiału zidentyfikowano obiekt chorobotwórczy. Eksperymenty wykazały, że składał się z jednego białka, które Prusiner nazwał prionem.

Pomimo ogromnej bazy danych zgromadzonej przez lata badań, teoria ta nie uzyskała powszechnej akceptacji. Większość wirusologów tamtego czasu (a był to już rok 1982) podejrzliwie zareagowała na to stwierdzenie.

Głównym tego powodem był brak jego genotypu u patogenu. Były tylko aminokwasy, nie było kwasów nukleinowych.
Nie tracąc entuzjazmu, Siggurdson kontynuował swoje badania nad dziwnym agentem. Zidentyfikowano jego sekwencję aminokwasową. Ponadto uzyskanie przeciwciał przeciwko białku prionowemu umożliwiło określenie jego lokalizacji w błonie komórkowej.

Kariera naukowca poszła w górę. W 1980 roku został profesorem neurologii, aw 1988 profesorem biochemii.
W 1982 roku opublikował pracę naukową na temat zupełnie nowego typu patogenów.

Lekarz i naukowiec zyskał powszechne uznanie w latach 90. W 1997 roku otrzymał Nagrodę Nobla za odkrycie prionów, nowej biologicznej zasady infekcji.

Innym powodem zwiększonego zainteresowania tą patologią jest epidemia choroby szalonych krów, czyli gąbczastej encefalopatii bydła, która ogarnęła Wielką Brytanię (było 179 tys. Sztuk bydła z objawami choroby).

Czym są priony i jaki jest ich mechanizm działania na organizm (współczesne koncepcje)?

W rzeczywistości białka PrP C znajdują się w ludzkim ciele i wielu innych żywych organizmach. W języku rosyjskim jest to normalna forma białek prionowych (odkryto je po badaniach Siggurdsona, dlatego nazwa jest tak dziwna). Znana jest jego długość, sekwencja aminokwasów, struktura drugorzędowa. Ważne jest, aby wiedzieć, że ostateczna struktura składa się z trzech α-helis i dwuniciowej, przeciwrównoległej β-arkusza.

Mają ciekawą właściwość, a mianowicie wytrącają się przez wirowanie z dużą prędkością, co jest standardowym testem na obecność prionów. Istnieją dowody na to, że PrP odgrywa ważną rolę w przyłączaniu komórek, przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych, a zatem może być zaangażowany w komunikację komórek mózgowych. Jednak funkcje PrP nie są dobrze poznane.

(a) norma (b) patologia

Eksperymenty na myszach pozbawionych tych białek pokazują, że brak PrP prowadzi do demielinizacji nerwów. Możliwe, że białka prionowe normalnie wspierają pamięć długotrwałą.

Ale to dobrze.

Czasami pojawiają się „problemy” i pojawiają się białka zwane PrP Sc - zakaźne priony. Różnią się tym, że dominują w nich warstwy β zamiast α-helis.

Prowadzi to do tego, że zmienia się interakcja innych białek z nowym białkiem.
Nie jest źle, gdyby powstało tylko jedno białko na organizm. Problem w tym, że raz uformowane białko (!) Samo zaczyna zmieniać strukturę innych.
Rozważ główne mechanizmy reprodukcji PrP Sc

Na początek mechanizmy ich pojawiania się w organizmie

Uważa się, że chorobę prionową można nabyć na 3 sposoby: w przypadku infekcji bezpośredniej, dziedzicznej lub sporadycznej (spontanicznej) lub ich kombinacji.

Sporadyczna (tj. Samoistna) choroba prionowa występuje w populacji przypadkowej osoby. To na przykład klasyczna wersja choroby Creutzfeldta-Jakoba. Istnieją dwie główne hipotezy dotyczące spontanicznego pojawienia się chorób prionowych. Według pierwszego z nich w dotychczas normalnym białku mózgu następuje spontaniczna zmiana, czyli następuje modyfikacja potranslacyjna. Alternatywna hipoteza mówi, że jedna lub kilka komórek ciała w pewnym momencie przechodzi mutację somatyczną (to znaczy nie jest przenoszona dziedzicznie) i zaczyna wytwarzać wadliwe białko PrP Sc. Tak czy inaczej, dokładny mechanizm spontanicznego wystąpienia chorób prionowych jest nieznany.

Drugi to infekcja... Według współczesnych badań głównym sposobem zarażenia się prionami jest spożywanie skażonej żywności. Uważa się, że priony mogą pozostawać w środowisku w szczątkach martwych zwierząt, są również obecne w moczu, ślinie i innych płynach ustrojowych oraz tkankach (krew, płyn mózgowo-rdzeniowy). Z tego powodu podczas stosowania niesterylnych narzędzi chirurgicznych może wystąpić infekcja prionowa. Utrudnia to sterylizację narzędzi lub urządzeń chirurgicznych w rzeźni. Większość prionów jest odporna na proteazy, ciepło, promieniowanie i przechowywanie w formalinie, chociaż te środki zmniejszają ich potencjał infekcji.

Skuteczna dezynfekcja przeciwko prionom powinna obejmować hydrolizę lub uszkodzenie / zniszczenie ich trzeciorzędowej struktury. Można to osiągnąć przez zastosowanie wybielacza, wodorotlenku sodu i silnie kwaśnych detergentów. Pozostawanie przez 18 minut w temperaturze 134 ° C w zamkniętym autoklawie parowym nie może dezaktywować prionów.

Sterylizacja ozonem jest obecnie badana jako główna najnowocześniejsza metoda dezaktywacji i denaturacji prionów. Nie odnotowano renaturacji całkowicie zdenaturowanego prionu do stanu zakaźnego, jednak w niektórych warunkach in vitro możliwe jest wystąpienie częściowo zdenaturowanych prionów.

Warto również pamiętać, że białka te mogą długo utrzymywać się w glebie dzięki wiązaniu z gliną i innymi minerałami glebowymi. Nie popadaj w paranoję, ale teoretycznie mogą być wszędzie.

W 2011 roku odnotowano odkrycie unoszących się w powietrzu prionów w cząsteczkach aerozolu (tj. Unoszących się w powietrzu kropelkach). Również w 2011 roku opublikowano wstępne dowody na to, że priony mogą być przenoszone przez ludzką gonadotropinę menopauzalną pochodzącą z moczu, stosowaną w leczeniu niepłodności.

W teorii, z pomocą tylko jednego chorego zwierzęcia z chorobą prionową, całe narody i kraje mogą zostać zniszczone, po prostu dodając jego mączkę kostną do dodatków paszowych i sprzedając je do pożądanego stanu.
Podobna sytuacja miała miejsce pod koniec lat 80. w Wielkiej Brytanii (choroba szalonych krów). Wtedy, najprawdopodobniej z powodu niewiedzy (a nie złego zamiaru) miał miejsce powyższy proces, w wyniku którego zginęło ok. 200 osób (w 2009 r.) I 179 tys. Sztuk bydła.

Powielanie prionów

Trzeci mechanizm ma podłoże genetyczne. Został otwarty niedawno i w ogóle nie pasuje do ogólnego obrazu. Zidentyfikowano gen, który koduje normalne białko PrP - PRNP, zlokalizowane na 20. chromosomie. Wszystkie dziedziczne choroby prionowe mają mutację w tym genie.

„Zniekształcone” białko prionowe, które dostaje się w taki sposób lub w jakikolwiek sposób, zaczyna zmieniać struktury białek w swojej strukturze, zamieniając je w te same czynniki chorobotwórcze.

Główna hipoteza, która najlepiej odzwierciedla ten proces, jest bardzo prosta. Jedna cząsteczka PrP Sc przyłącza się do jednej cząsteczki PrP C i katalizuje jej przejście do postaci prionu. Dwie cząsteczki PrP Sc rozpraszają się następnie i kontynuują przekształcanie innych PrP C w PrP Sc.

Ale diagram daje więcej pytań niż odpowiedzi.

Klinika

Porozmawiajmy o chorobach i objawach klinicznych.

Teoretycznie może wystąpić u wszystkich żywych istot z PrP c

Oto kilka przykładów.

U owiec i kóz, jak wspomniano powyżej, głównym objawem jest trzęsawka.

Choroba szalonych krów (gąbczasta encefalopatia bydła) jest powszechna u krów

U norek - Zakaźna encefalopatia norek. Itp.

Stwierdzono przejawy chorób u kotów, dzikich parzystokopytnych i strusi.

Ale interesują nas choroby ludzkie.

Choroba Creutzfeldta-Jakoba. Kod zgodnie z ICD-10 A81.0; F02.1.
Kod A odpowiada chorobom zakaźnym (A81 - choroba zakaźna system nerwowy).

Kod F - zaburzenia psychiczne, F02 - demencja.

Ciemnozielona rozprzestrzeniająca się Q-Z Jasnozielona - choroba szalonych krów

Podstawowe kliniczne kryteria rozpoznania

• szybko postępująca - w ciągu 2 lat - („wyniszczająca”) demencja z rozpadem wszystkich wyższych funkcji korowych; zaburzenia piramidalne (niedowład spastyczny);
• zaburzenia pozapiramidowe (choreoatetoza);
• mioklonie;
• ataksja, mutyzm akinetyczny;
• dyzartria;
• napady padaczkowe;
• niedowidzenie (podwójne widzenie)

Etapy choroby:

1. Okres prodromalny - objawy są nieswoiste i występują u około 30% chorych. Pojawiają się na tygodnie i miesiące przed pojawieniem się pierwszych oznak demencji i obejmują osłabienie, zaburzenia snu i apetytu, uwagę, pamięć i myślenie, utratę wagi, utratę libido i zmiany w zachowaniu.
2. Okres początkowy - pierwsze oznaki choroby charakteryzują się zwykle zaburzeniami widzenia, bólami głowy, zawrotami głowy, niestabilnością i parestezjami. Główna część pacjentów rozwija się stopniowo, rzadziej - ostry lub podostry początek. W niektórych przypadkach, jak w tzw. Postaciach zanikowych, wystąpienie demencji mogą poprzedzać objawy neurologiczne.
3. Okres nierozłożony - zwykle dochodzi do postępującego porażenia spastycznego kończyn z towarzyszącymi objawami pozapiramidowymi, drżeniem, sztywnością i charakterystycznymi ruchami. W innych przypadkach może wystąpić ataksja, niewyraźne widzenie lub migotanie mięśni i atrofia górnego neuronu ruchowego.

Istnieje kilka form klinicznych:

Spontaniczne - klasyczne (sCJD)

Zgodnie z nowoczesnymi koncepcjami (teoria prionów) priony w tej postaci choroby pojawiają się w mózgu spontanicznie, bez widocznej przyczyny zewnętrznej. Choroba zwykle dotyka ludzi w wieku powyżej 50 lat i występuje z częstością 1–2 na milion mieszkańców. Początkowo objawia się w postaci krótkiej utraty pamięci, zmian nastroju, utraty zainteresowania tym, co się dzieje wokół. Co więcej, objawy demencji postępują ze wszystkimi następstwami.

Dziedziczny (fCJD)

Choroba występuje w rodzinach, w których dziedziczone jest uszkodzenie genów białka prionowego. Wadliwe białko prionowe jest znacznie bardziej podatne na spontaniczną przemianę w prion. Objawy i przebieg choroby są podobne do klasycznej postaci.

Jatrogenny (1CJD)

Choroba jest spowodowana niezamierzonym wprowadzeniem prionów do organizmu pacjenta podczas interwencji medycznej. Źródłem prionów były wcześniej pewne leki, narzędzia lub opony mózgowe pobierane od zmarłych i używane do zamykania rany podczas operacji mózgu. Objawy i przebieg choroby są podobne do klasycznej postaci.

Nowy wariant (nvCJD)

Choroba pojawiła się po raz pierwszy w 1995 r. W Wielkiej Brytanii i od tego czasu zmarło na nią nie więcej niż 100 osób. Najprawdopodobniej zakontraktowali produkty mięsne zawierające priony bydlęce.

• zaburzenia psychiczne i zaburzenia czucia,
• charakteryzuje się globalnym upośledzeniem funkcji poznawczych i ataksją.
• opisali kilka przypadków choroby, debiutując ślepotą korową (wariant Heidenhain).
• epizyndrom jest również reprezentowany przez napady miokloniczne.
• objawy móżdżkowe są wykrywane w 100%.

Główną metodą diagnostyczną jest dożylna biopsja mózgu. Stosowane są również metody MRI, PET, występują patognomoniczne objawy elektroencefalografii.

Zespół Gerstmanna-Strausslera-Scheinkera Jest rzadką, zwykle rodzinną, śmiertelną chorobą neurodegeneracyjną, która dotyka pacjentów w wieku od 20 do 60 lat. Kod A81.9. Dziewięć oznacza „powolne infekcje wirusowe ośrodkowego układu nerwowego, nieokreślone”.

Zespół ten występuje u osób w wieku 40-50 lat i charakteryzuje się głównie ataksją móżdżkową, zaburzeniami połykania i fonacji, postępującą demencją trwającą od 6 do 10 lat (średni czas trwania choroby wynosi 59,5 miesiąca), po którym następuje śmierć. Okres inkubacji trwa od 5 do 30 lat.

Trochę przestudiowany. Trwają badania na myszach laboratoryjnych i chomikach.

Śmiertelna rodzinna bezsenność - rzadka nieuleczalna choroba dziedziczna (dziedziczona głównie prionem), w której pacjent umiera na bezsenność. Wiadomo, że tylko 40 rodzin jest dotkniętych tą chorobą.

Kod ICD jest taki sam jak poprzedni.

Choroba zaczyna się w wieku od 30 do 60 lat, średnio 50 lat. Choroba trwa od 7 do 36 miesięcy, po czym pacjent umiera.

Istnieją 4 etapy rozwoju choroby.

• Pacjent cierpi na coraz cięższą bezsenność, ataki paniki i fobie. Ten etap trwa średnio 4 miesiące.
• Ataki paniki stają się poważnym problemem, a halucynacje są do nich dodawane. Ten etap trwa średnio 5 miesięcy.
• Całkowita niezdolność do snu z szybką utratą wagi. Ten etap trwa średnio 3 miesiące.
• Pacjent przestaje mówić i nie reaguje na otoczenie. To ostatni etap choroby trwający średnio 6 miesięcy, po którym pacjent umiera.

Pigułki nasenne nie pomagają. Ogólnie.

Kuru obecnie prawie nigdy nie występuje z powodu wykorzenienia kanibalizmu.

Co ciekawe, w 2009 roku amerykańscy naukowcy dokonali nieoczekiwanego odkrycia: niektórzy członkowie plemienia Fore, ze względu na nowy polimorfizm genu PRNP, który pojawił się w nich stosunkowo niedawno, mają wrodzoną odporność na kuru.

Obecnie nie ma ani jednego środka, który hamowałby lub hamował rozwój chorób prionowych.

Trwa wiele badań.
Główne kierunki:

• Lekarstwo - lek, który może wyleczyć lub zatrzymać / spowolnić rozwój choroby
• Szczepionka - środek do zapobiegania chorobom
• Stosowane są również metody inżynierii genetycznej, dzięki którym powstają zwierzęta odporne na choroby prionowe.

Jak zmiany w genotypie i składzie białek wpłyną na ich życiową aktywność, pozostaje tajemnicą.

Artykuł do konkursu „bio / mol / text”: Choroby prionowe to zjawisko odkryte w XX wieku i zaczęło w nim odgrywać dużą rolę: wzrost średniej długości życia w krajach rozwiniętych doprowadził do tego, że coraz więcej ludzi zaczęło dożyć „swojej choroby Alzheimera” lub „choroby Parkinsona”. Charakter chorób neurodegeneracyjnych nadal pozostaje niejasny, a naukowcy wciąż badają tylko niektóre z ich aspektów - na przykład przyczynę rozwoju właśnie w starszym wieku lub zdolność przenoszenia się z jednego gatunku żywych stworzeń na inny.

Wszystko zaczęło się od tego, że w XX wieku naukowcy zainteresowali się naturą niezwykłych chorób ludzi i zwierząt: kuru, Creutzfeldt-Jakob, scrapie. Zauważalne podobieństwo w patologii tych chorób zrodziło hipotezę o ich zakaźności, którą następnie potwierdzono eksperymentalnie. Wtedy pojawiło się pytanie o czynnik sprawczy tych chorób. Zanim znaleziono odpowiedź, ujawniono niezwykłe właściwości patogenów: nie rozmnażają się na sztucznych pożywkach, są odporne na wysokie temperatury, formaldehyd, różnego rodzaju promieniowanie i działanie nukleaz. Oczyszczanie materiału zakaźnego i jego badanie pozwoliły stwierdzić, że „wszystko jest winne” białka, które 30 lat temu nazywano prionem ( z angielskiego prjon - infekcja białkowa).

Tak więc słynni amerykańscy naukowcy - wirusolog i lekarz D.K. Gaidushek, który odkrył zakaźny charakter chorób prionowych w 1976 roku i biochemik S.B. Nagrodzono Prusinera, który zidentyfikował priony i opracował teorię prionów w 1997 roku nagrody Nobla... Ich praca stała się impulsem do dalszych badań, dzięki którym zbadano nowe typy infekcji prionowych. Ale nawet pomimo niesłabnącego zainteresowania „tematem prionów”, formowanie prionów do dziś pozostaje tajemnicą.

Biologiczna istota prionów

Obrazek 1. Metaforą neurodegeneracyjnego uszkodzenia mózgu jest gąbka, w którą przekształca się tkanka nerwowa w wyniku masowej śmierci neuronów.

Cząsteczka prionu nie jest czymś egzotycznym: w swojej „normalnej” postaci znajduje się na powierzchni nerwów każdego z nas. Jednocześnie czujemy się świetnie, a nasze komórki nerwowe żyją i mają się dobrze. Jednak to wszystko, dopóki nasze normalne białko nie „odrodzi się” w nienormalnej formie. A jeśli tak się stanie, doprowadzi to do tragicznych konsekwencji: zakaźna forma prionów ma tendencję do „sklejania się” z innymi cząsteczkami, a ponadto „przekształca” je w tę samą formę, powodując „epidemię molekularną”. W wyniku tej polimeryzacji na komórce nerwowej pojawiają się płytki toksycznego białka, które obumierają. W miejscu martwej komórki tworzy się pustka - wakuola wypełniona płynem. Z biegiem czasu jeden neuron po drugim zniknie, aw mózgu powstanie coraz więcej „dziur”, aż w końcu mózg zamieni się w gąbkę (ryc. 1), która nieuchronnie nastąpi po śmierci.

Istnieje uproszczony pogląd, że spolimeryzowane włókienka prionów „przebijają” neuron, co powoduje jego śmierć. W rzeczywistości nie jest to do końca prawdą: kuliste skupiska prionów poprzedzające fazę włóknistą są również toksyczne (przynajmniej w przypadku choroby Alzheimera): „ Neurotoksyna choroby Alzheimera: trujące są nie tylko włókienka ». - Ed.

Ale w jaki sposób normalne naturalne białko (oznaczone jako PrP C) może nagle stać się patologiczne (PrP Sc; Sc - od słowa „scrapie”)? Co się stanie? Podobnie jak w przypadku „normalnej” infekcji, taka transformacja wymaga spotkania z zakaźną cząsteczką prionu. Istnieją dwa sposoby przenoszenia tej cząsteczki: dziedziczne (z powodu mutacji w genie kodującym białko) i zakaźne. Oznacza to, że wprowadzenie prionu może nastąpić nieoczekiwanie - na przykład podczas jedzenia niedostatecznie dobrze smażonego lub gotowanego mięsa (w którym musi być obecna forma PrP Sc), podczas transfuzji krwi, podczas przeszczepiania narządów i tkanek, z podawaniem hormonów przysadki pochodzenia zwierzęcego.

I wtedy następuje zdumiewające wydarzenie: normalne cząsteczki białek w kontakcie z patologicznymi same zamieniają się w nie, zmieniając ich strukturę przestrzenną (mechanizm transformacji pozostaje tajemnicą do dziś). W ten sposób prion, jako prawdziwy czynnik zakaźny, infekuje normalne cząsteczki, wywołując reakcję łańcuchową, która jest destrukcyjna dla komórki.

Kilka informacji o prionach

Uwaga naukowców:

Warunki występowania chorób

Warunki występowania chorób prionowych są wyjątkowe. Można je formować według trzech scenariuszy: jako zmiany zakaźne, sporadyczne i dziedziczne. W tym drugim wariancie główną rolę odgrywają predyspozycje genetyczne.

Znany badacz prionów Stanley Prusiner ( Stanley Prusiner) podkreśla dwie uderzające cechy charakterystyczne dla chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Creutzfeldta-Jakoba, choroba Alzheimera i choroba Parkinsona. Po pierwsze, ponad 80% przypadków zachorowań jest sporadycznych (tj. Losowych, występujących „samodzielnie”). Po drugie, pomimo faktu, że duża liczba zmutowanych białek specyficznych dla danej choroby ulega ekspresji podczas rozwoju embrionalnego, formy dziedziczenia tych chorób neurodegeneracyjnych pojawiają się później. Sugeruje to, że podczas starzenia zachodzą pewne procesy, które „uwalniają” białka chorobotwórcze. Ponad 20 lat temu autor argumentował, że proces ten polega na przypadkowym ponownym zwijaniu (ponownym fałdowaniu) białka w nieprawidłowo sfałdowane, co odpowiada przejściu w stan zakaźny - prion.

Ciekawe fakty dotyczące choroby Alzheimera: jej prawdopodobieństwo może wzrosnąć z powodu chronicznego braku snu („ Nowy krok w zrozumieniu choroby Alzheimera: brak snu może być czynnikiem ryzyka "), A sam neuropeptyd choroby Alzheimera (β-amyloid Aβ) może być częścią wrodzonego układu odpornościowego (" Β-amyloid choroby Alzheimera może być częścią wrodzonej odporności »). - Ed.

W ostatniej dekadzie zainteresowanie tym tematem odżyło ze względu na możliwość rozwoju diagnostyki i skutecznej terapii. Istnieje wiele różnych wyjaśnień chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem - na przykład oksydacyjna modyfikacja DNA, lipidów i / lub białek; mutacje somatyczne; zmieniona odporność wrodzona; egzogenne toksyny; Niedopasowanie DNA-RNA; zakłócenie chaperonów; brak jednego z alleli genu. Alternatywnym złożonym wyjaśnieniem jest to, że różne grupy białek mogą tworzyć priony. Pomimo tego, że niewielka liczba prionów może zostać usunięta drogami degradacji białek, ich nadmierna kumulacja w czasie umożliwia niezależne rozprzestrzenianie się prionów w organizmie (ryc. 2), co prowadzi do zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.

Rysunek 2. Procesy neurodegeneracji indukowane przez priony. Top: kumulacja „normalnego” białka prionowego zwiększa prawdopodobieństwo jego przejścia do konformacji toksycznej, co jest opisane przez wyższą zawartość struktury β. Priony są najbardziej chorobotwórcze w postaci oligomerów; po utworzeniu włókienek toksyczność maleje. W zależności od konkretnego białka prionowego, o którym mowa, stan patologiczny może tworzyć płytki, sploty lub ciałka inkluzyjne. Możliwe drogi interwencji lekowej: (i) obniżanie stężenia „normalnego” białka prekursorowego; (Ii) hamowanie tworzenia formy prionu; (Iii) zniszczenie toksycznych agregatów. Poniżej: Dziedziczną neurodegenerację starczą wyjaśniają dwa zdarzenia: obecność zmutowanej formy prekursora i utworzenie z niej prionu, gotowego do oligo- i polimeryzacji z utworzeniem form toksycznych.

Grupy ryzyka chorób prionowych

Oto ci, którzy są najbardziej narażeni na choroby prionowe:

• pracownicy przemysłu spożywczego;
• weterynarze;
• patolodzy;
• chirurdzy;
• pacjenci po przeszczepach;
• kanibale;
• osoby, w których rodzinie stwierdzono zespoły Gerstmanna-Streislera-Scheinklera lub śmiertelną bezsenność.

Diagnostyka i leczenie laboratoryjne

Diagnoza opiera się na śródmózgowym zakażeniu myszy lub chomika, u którego powoli (do 150 dni) rozwija się odpowiednia choroba, jeśli pacjent był chory. Mózgi zmarłych zwierząt są często badane histologicznie.

Niestety, nie opracowano jeszcze skutecznych metod leczenia chorób prionowych, chociaż podejmuje się próby zapobieżenia przemianie konformacyjnej normalnego białka w nieprawidłowe. Dlatego najbardziej niezawodnym sposobem zapobiegania rozwojowi form zakaźnych jest zapobieganie.

Rozwiązanie „kwestii prionów” staje się szczególnie pilne w związku z rosnącym zagrożeniem epidemią poprzez inwazyjne operacje medyczne, a nawet podczas przyjmowania leków.

Perspektywy

Najwyraźniej zainteresowanie prionami nie zniknie, dopóki założenia na ich koncie nie zostaną w pełni potwierdzone i znalezione skuteczne sposoby leczenie chorób prionowych. Artykuł mówi o potrzebie nowoczesnych badań, które wymagają starannego rozważenia obcych prionów w tkankach pozaneuronalnych.

Autorzy wykorzystali myszy jako obiekty modelowe: dwie linie, które dokonują ekspresji białka prionu owczego w sposób transgeniczny i jedną linię, która eksprymuje ludzkie białko prionowe (ryc. 3). Zadaniem było porównanie skuteczności przenoszenia zakażeń międzygatunkowych przez tkanki mózgowe i śledzionowe. Infekcja wewnątrzmózgowa obcym białkiem prionowym była wyrażana pod nieobecność lub przy niewielkiej ilości czynnika zakaźnego w mózgach tych myszy. Jednak zakaźne obce priony wykryto w śledzionie na wcześniejszych etapach infekcji w porównaniu z sytuacją, gdy stosowano priony neurotropowe, co wskazuje, że tkanka limfatyczna może bardziej tolerować proliferację obcych prionów niż mózg.

Figura 3. Zdolność prionu chomika Sc237 do infekowania i przenoszenia po wstrzyknięciu do mózgu lub śledziony myszy transgenicznych z białkiem prionowym PrP owiec (tg338; białe myszy) lub człowieka (tg7; szare myszy). Liczba myszy chorych / myszy, którym wstrzyknięto, jest pokazana w nawiasach; poniżej znajduje się średni czas życia (w dniach).

Nie wiadomo jeszcze, co powoduje tę preferowaną replikację prionów w tkankach limfatycznych. Jednak wyniki wskazują, że ludzie mogą być bardziej wrażliwi na obce priony, niż sądzono wcześniej na podstawie obecności prionów w mózgu, iz tego powodu bezobjawowy wektor choroby prionowej może nie zostać rozpoznany. To po raz kolejny potwierdza, że \u200b\u200btak potężna biocząsteczka jak prion jest pełna wielu tajemnic, których ujawnienie może pomóc w zrozumieniu wielu nierozwiązywalnych problemów ludzkości ...

Literatura

1. Abramova Z.I. Badania białek i kwasów nukleinowych. Kazan: Kazan State University, 2006. - 157 str .;
2. Novikov D.K., Generalov I.I., Danyushchenkova N.M. Mikrobiologia medyczna. Witebsk: Voronezh State University, 2010. - 597 str .;
3. S.V. Prudnikova Mikrobiologia z podstawami wirusologii. Krasnojarsk: IPK SFU, 2008;
4. Pozdeev O.K., Pokrovsky V.I. Mikrobiologia medyczna. M.: Geotar-med, 2001 - 765 str .;
5. S. B. Prusiner. (2012). Jednocząca rola prionów w chorobach neurodegeneracyjnych. Nauka. 336 , 1511-1513;
6. V. Beringue, L. Herzog, E. Jaumain, F. Reine, P. Sibille, et. al .. (2012). Ułatwione przenoszenie prionów przez różne gatunki w tkankach pozanerwowych. Nauka. 335 , 472-475;
7. Carolina Pola. (2012). Prion ucieka do śledziony. Nat Med. 18 , 360-360;
8. Elementy: „10 faktów na temat prionów i amyloidów”;
9. Elementy: „Geometria ciał białkowych”;
10. Charles Weissmann. (2012). Mutacja i dobór prionów. PLoS Pathog. 8 , e1002582.