Κλινική Φαρμακολογία Goodman Gilman. Δωρεάν λήψη Gilman A.G

Ονομα:Κλινική Φαρμακολογία σύμφωνα με τους Goodman και Gilman. Βιβλίο τέσσερα
Gilman A.G.
Το έτος έκδοσης: 2006
Το μέγεθος: 13,38 MB
Μορφή: djvu
Γλώσσα:Ρωσική

Πρακτικός οδηγός "Κλινική Φαρμακολογία σύμφωνα με τους Goodman and Gilman", εκδ., Gilman G., et al., Εξετάζει την πρακτική εφαρμογή των φαρμακολογικών φαρμάκων στην κλινική εργασία των ασκούμενων γιατρών. Περιγράφεται η φυσιολογία της παραγωγής ορμονών από τους ανταγωνιστές τους και τα μέσα που επηρεάζουν τη ρύθμιση τους. Παρουσιάζονται τα χαρακτηριστικά των βιταμινών, των παρασκευασμάτων που χρησιμοποιούνται στη δερματολογική και οφθαλμολογική πρακτική, ορισμένες πτυχές της τοξικολογίας. Για φοιτητές ιατρικής, ασκούμενους του θεραπευτικού προφίλ, ασκούμενους γιατρούς.
Μπορείτε επίσης να κατεβάσετε δωρεάν:

Αυτό το βιβλίο καταργήθηκε κατόπιν αιτήματος του κατόχου των πνευματικών δικαιωμάτων

Ονομα:Εγχειρίδιο αντιμικροβιακής θεραπείας
Kozlov R.S., Dekhnich A.V.
Το έτος έκδοσης: 2010
Το μέγεθος: 18,72 MB
Μορφή: pdf
Γλώσσα:Ρωσική
Περιγραφή:"Εγχειρίδιο αντιμικροβιακής θεραπείας", εκδ., Kozlova RS, et al., Εξετάζει τις αρχές της ταξινόμησης των αντιμικροβιακών φαρμάκων, το φάσμα δράσης τους. Οι αρχές της εμπειρικής θεραπείας στο ... Κατεβάστε το βιβλίο δωρεάν

Ονομα:Αντιμικροβιακή θεραπεία σε παιδιά
Shukhov V.S., Baybarina E.N., Ryumina I.I., Zubkov V.V.
Το έτος έκδοσης: 2016
Το μέγεθος: 37,6 MB
Μορφή: pdf
Γλώσσα:Ρωσική
Περιγραφή:Ο πρακτικός οδηγός "Αντιμικροβιακή θεραπεία σε παιδιά", εκδ., VS Shukhov, et al., Εξετάζει τις αρχές της χρήσης αντιβιοτικής θεραπείας σε παιδιά διαφορετικών ηλικιακών ομάδων. Περιγράφηκε pr ... Κατεβάστε το βιβλίο δωρεάν

Ονομα:Εγχειρίδιο ψυχοφαρμακολογίας
Bazhin A.A.
Το έτος έκδοσης: 2009
Το μέγεθος: 1,67 MB
Μορφή: djvu
Γλώσσα:Ρωσική
Περιγραφή:Το βιβλίο "Handbook of Psychopharmacology", εκδ., Bazhin AA, εξετάζει τα ψυχοτρόπα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην ψυχιατρική πρακτική. Παρουσιάζεται η ταξινόμηση αυτών των ομάδων φαρμάκων ... Κατεβάστε το βιβλίο δωρεάν

Ονομα:Αντιβιοτικά και αντιβιοτική θεραπεία στη χειρουργική
Siplivy V.A., Dronov A.I., Kon 'E.V., Evtushenko D.V.
Το έτος έκδοσης: 2006
Το μέγεθος: 4,64 MB
Μορφή: pdf
Γλώσσα:Ρωσική
Περιγραφή:Στο βιβλίο "Antibiotics and Antibiotic Therapy in Surgery" που εκδόθηκε από τους VA Siplivy, et al., Οι κύριες κατηγορίες αντιβακτηριακών παραγόντων εξετάζονται. Περιγράφονται οι αρχές ταξινόμησης των αντιβιοτικών, ... Κατεβάστε το βιβλίο δωρεάν

Ονομα:Βασικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη νευρολογία. Εγχειρίδιο αναφοράς. 9η έκδοση
Levin O.S.
Το έτος έκδοσης: 2014
Το μέγεθος: 63,43 MB
Μορφή: pdf
Γλώσσα:Ρωσική
Περιγραφή:Ένας πρακτικός οδηγός "Βασικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη νευρολογία. Ένας οδηγός αναφοράς", εκδ., Levin OS, αναθεωρεί πληροφορίες σχετικά με τη χρήση φαρμάκων στην κλινική ... Κατεβάστε το βιβλίο δωρεάν

Ονομα:Κλινική φαρμακολογία.
Babak O.Ya., Belovol A.N., Bezuglaya N.I.
Το έτος έκδοσης: 2012
Το μέγεθος: 16,81 MB
Μορφή: djvu
Γλώσσα:Ρωσική
Περιγραφή:Σε σύγχρονο επίπεδο στο σχολικό βιβλίο O. Ya. Οι Babaka et al. "Clinical Pharmacology" θεώρησαν τα κύρια θέματα της κλινικής φαρμακολογίας, απαραίτητα για τη μελέτη των μελλοντικών γιατρών και για βελτίωση ... Κατεβάστε το βιβλίο δωρεάν

Ονομα:Ορθολογική φαρμακοθεραπεία στην ψυχιατρική πράξη
Aleksandrovsky Yu.A., Neznanov N.G.
Το έτος έκδοσης: 2014
Το μέγεθος: 181,71 MB
Μορφή: pdf
Γλώσσα:Ρωσική
Περιγραφή:Το βιβλίο "Ορθολογική Φαρμακοθεραπεία στην iatricυχιατρική Πρακτική" υπό την επιμέλεια των Yu.A. Aleksandrovsky, et al., Εξετάζει ερευνητικούς αλγόριθμους και αρχές θεραπείας ψυχιατρικών ασθενών. Παρουσιάστηκε ... Κατεβάστε το βιβλίο δωρεάν

Ονομα:Οδηγός κλινικής ψυχοφαρμακολογίας
Shatzberg A.F., Cole D.O., DeBattista Ch.
Το έτος έκδοσης: 2013
Το μέγεθος: 70,78 MB
Μορφή: pdf
Γλώσσα:Ρωσική
Περιγραφή:Το βιβλίο "Guide to Clinical Psychopharmacology", εκδ., Shatzberg AF, et al., Examines clinic pharmacology in ψυχιατρική πρακτική. Οι φαρμακολογικές επιδράσεις του φαρμακευτικού ...

Κάτω από το σύνολο. εκδ. A. G. Gilman

Η Goodman & Gilman Clinical Pharmacology είναι το κορυφαίο εγχειρίδιο φαρμακολογίας, μοναδικό στο είδος του, που καλύπτει όλους τους τομείς της σύγχρονης φαρμακολογίας - από μοριακή βιολογία, γενετική, βιοχημεία έως φυσιολογία και κλινικούς κλάδους. Είναι επίσης ένα εγχειρίδιο στο οποίο είναι εξαιρετικά σαφές και περιεκτικό εκθέτει τις βασικές αρχές όλων των επιστημονικών κλάδων που αναφέρονται, και μια μονογραφία με την κατάλληλη σοβαρότητα παρουσίασης και παραπομπής, και έναν πρακτικό οδηγό κατάλληλο για χρήση στο κρεβάτι του ασθενούς, και μια εγκυκλοπαίδεια της σύγχρονης φαρμακολογίας, γραμμένη από κορυφαίους επιστήμονες, μεταξύ των οποίων και αρκετοί Νόμπελ βραβευθέντες Αρχισυντάκτηςβιβλία του Άλφρεντ Γκούντμαν Γκίλμαν. "Clinical Pharmacology" "αναδημοσιεύεται κάθε πέντε χρόνια, με κάθε νέα έκδοση να ενημερώνεται ριζικά. Στον αναγνώστη προσφέρονται σύγχρονες έννοιες που θέτουν το δρόμο για την ανάπτυξη της επιστήμης για πολλά χρόνια. Η «Κλινική Φαρμακολογία» είναι το δεύτερο μέρος της διλογίας, το πρώτο μέρος της οποίας είναι «Εσωτερική ιατρική σύμφωνα με τον Tinsley R. Harrison» ». Σχεδιασμένο για γιατρούς όλων των ειδικοτήτων και φοιτητές ιατρικής. ISBN (Ρωσικά)-5-89816-063-9 (τόμος 2), 5-89816-069-8 (έκδοση) ISBN (Αγγλικά)-0-07-135469-7 Αυτός ο τόμοςΠεριλαμβάνει: Αντιφλεγμονώδη και αντιαλλεργικά φάρμακα που επηρεάζουν τα εκχυλιστικά και καρδιοαγγειακά συστήματα που επηρεάζουν το χωνευτικό σύστημα

Το αρχείο θα σταλεί στην επιλεγμένη διεύθυνση email. Ενδέχεται να χρειαστούν έως και 1-5 λεπτά για να το λάβετε.

Το αρχείο θα σταλεί στον λογαριασμό σας στο Kindle. Ενδέχεται να χρειαστούν έως και 1-5 λεπτά για να το λάβετε.
Λάβετε υπόψη ότι πρέπει να προσθέσετε το email μας [προστασία ηλεκτρονικού ταχυδρομείου] σε εγκεκριμένες διευθύνσεις ηλεκτρονικού ταχυδρομείου. Διαβάστε περισσότερα.

Μπορείτε να γράψετε μια κριτική βιβλίου και να μοιραστείτε τις εμπειρίες σας. Άλλοι αναγνώστες θα ενδιαφέρονται πάντα για τη γνώμη σας για τα βιβλία που έχετε διαβάσει. Είτε αγαπήσατε το βιβλίο είτε όχι, εάν κάνετε τις ειλικρινείς και λεπτομερείς σκέψεις σας, τότε οι άνθρωποι θα βρουν νέα βιβλία που τους ταιριάζουν.

D GOODMAN AND GILMAN "S ARMACOLOGICA BASIS OF RA D CS Δέκατη έκδοση Συντάκτες Joel G. Hardman, Ph.D. Professor of Pharmacology, Emeritus Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Lee E. Limbird, Ph.D. Professor of Pharmacology Associate Vice Chancellor for Research Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Consulting Editor Alfred Goodman Gilman, MD, Ph.D., D.Sc. (Hon.; Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair in Molecular Neuropharmacology Regental Professor and President, Department of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas McGraw-Hill Medical Publishing Division New York Chicago San Francisco Lisbon London Madrid Mexico City Milan New Delhi San Juan Seoul Singapore Sydney Toronto u EC KAYA ARMAKOLOSHYA by Goodman and Gilman Book Two Edited by A. Gilman Editors J. Hardman και L. Limberd ko, υποψήφιος βιολογικών επιστημών D.S.Benevolensky, E.M. Makarenko πρακτική Μόσχα 2006 LBC 52.8 К 49 Η ιατρική είναι μια επιστήμη που ανανεώνεται γρήγορα. Η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη, η κλινική εμπειρία συσσωρεύεται, εμφανίζονται νέα φάρμακα και μέθοδοι θεραπείας. Οι συγγραφείς και ο συντάκτης έχουν κάνει ό, τι είναι δυνατόν για να διασφαλίσουν ότι το βιβλίο περιλαμβάνει τις πιο ενημερωμένες και περιεκτικές πληροφορίες. Αλλά λόγω του γεγονότος ότι κανείς δεν είναι απαλλαγμένος από λάθη και η ιατρική επιστήμη αναπτύσσεται συνεχώς, ούτε οι συγγραφείς, ούτε ο συντάκτης, ούτε άλλα άτομα που εργάστηκαν στο βιβλίο δεν μπορούν να εγγυηθούν την απόλυτη αψεγάδιασή του και δεν αναλαμβάνουν καμία ευθύνη για τυχόν λάθη ή παραλείψεις. και επίσης για τις συνέπειες της χρήσης των πληροφοριών που δίνονται στο βιβλίο. Ενθαρρύνουμε θερμά τους αναγνώστες να συμβουλευτούν άλλες πηγές πληροφοριών εκτός από αυτό το βιβλίο. Όταν συνταγογραφείτε φάρμακα, ειδικά νέα ή σπάνια χρησιμοποιούμενα φάρμακα, διαβάστε προσεκτικά τις οδηγίες που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Οι συντάκτες θα ήθελαν να ευχαριστήσουν τον Dr.M. Zh.Yu. Alyabyev, Ph.D. ν M. A. Slinkina, Ph.D. ν E.R. Timofeev και N.A.Fyodorov για τη βοήθειά τους στο έργο του βιβλίου. Σύμβουλος Ph.D. US Abdurakhmanov Τεχνικός συντάκτης D. V. Prishchepa Artists E. R. Gor, O. L. Lozovskaya Proofreaders N. N. Yudina, Yu. M. Gizatullina License ЛР№ 065635 με ημερομηνία 19.01.1998 Εκδοτικός οίκος "Praktika", 119048, Μόσχα, Τ.Θ. 421. Τηλ .: 101-22- 04, 203-97-62. Υπογράφηκε για εκτύπωση στις 11.01.2006. Μορφή 84x108 / 16. Κυκλοφορία 10.000 αντίτυπα. Αριθμός παραγγελίας 1658. Τυπώθηκε στο OJSC "Printing House" Novosti "105005, Moscow, st. Π. Engels, Σειρά 46 "Κλασικά της σύγχρονης ιατρικής" Νο. 5 Κλινική φαρμακολογία σύμφωνα με τους Goodman και Gilman. Επιμέλεια A. G. Gilman, συντάκτες J. Hardman και L. Limberd. Σε τέσσερις τόμους. Ανά. από τα Αγγλικά - Μ .. Πρακτική, 2006. - 336 σελ. K 49 Goodman & Gilman Clinical Pharmacology είναι ο κορυφαίος οδηγός για τη φαρμακολογία, μοναδικός, που καλύπτει όλους τους τομείς της σύγχρονης φαρμακολογίας, από μοριακή βιολογία, γενετική, βιοχημεία έως φυσιολογία και κλινικούς κλάδους. Αυτό είναι τόσο ένα εγχειρίδιο στο οποίο οι βασικές αρχές όλων των αναφερόμενων κλάδων εκτίθενται με εξαιρετικά σαφή και περιεκτικό τρόπο, όσο και μια μονογραφία με την κατάλληλη σοβαρότητα παρουσίασης και παραπομπής, και ένας πρακτικός οδηγός κατάλληλος για χρήση στο κρεβάτι του ασθενούς, και εγκυκλοπαίδεια της σύγχρονης φαρμακολογίας που γράφτηκε από κορυφαίους επιστήμονες, συμπεριλαμβανομένων αρκετών βραβείων Νόμπελ. Ένας από αυτούς είναι ο αρχισυντάκτης του βιβλίου, Alfred Goodman Gilman. Η «Κλινική Φαρμακολογία» ανατυπώνεται κάθε πέντε χρόνια, με κάθε νέα έκδοση να ενημερώνεται ριζικά. Στον αναγνώστη προσφέρονται σύγχρονες έννοιες που θέτουν το δρόμο για την ανάπτυξη της επιστήμης για πολλά χρόνια. Η «Κλινική Φαρμακολογία» είναι το δεύτερο μέρος της διλογίας, το πρώτο μέρος της οποίας είναι «Η εσωτερική ιατρική του Tinsley R. Harrison». Σχεδιασμένο για γιατρούς όλων των ειδικοτήτων και φοιτητές ιατρικής. © 2001 από The McGraw-Hill Companies, Inc. © Ρωσική μετάφραση και σχεδιασμός, Εκδοτικός Οίκος Praktika, 2006 ISBN (Ρωσικά)-5-89816-063-9 (τόμος 2), 5-89816-069-8 (έκδοση) TSRN * 89816061 9 ISBN (Αγγλικά.)-0- 07-135469-7 9 785898 160630> ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Συντομογραφίες και μονάδες μέτρησης VII Συγγραφείς και μεταφραστές IX Πρόλογος XII Πρόλογος στην πρώτη έκδοση XIII Μέρος IV ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΑΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙ-ΑΛΛΕΡΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Εισαγωγή 502 2 5 Ισταμίνη, κινίνες και φάρμακα που τα καταστέλλουν 50 26 Εικοσανοειδή και παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων 519 27 Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και φάρμακα που χρησιμοποιούνται για ουρική αρθρίτιδα 533 28 Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για βρογχικό άσθμα 566 Φάρμακα CZHTU ΠΟΥ ΔΟΥΛΕΥΟΥΝ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚ, φάρμακα 30 Diuretica 1 Φάρμακα που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης 622 32 Αντιαγγειακά φάρμακα 649 33 Αντιυπερτασικά φάρμακα 671 34 Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην καρδιακή ανεπάρκεια 694 35 Αντιαρρυθμικά φάρμακα tva 718 36 Φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια 749 Μέρος VI SRVDSHA, ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΤΟ ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 37 Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για αυξημένη οξύτητα στο γαστρικό περιεχόμενο, παλινδρόμηση οισοφαγίτιδας και πεπτικό έλκος 777 3 8 Προκινητικά και αντιεμετικά φάρμακα. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου 787 39 Αντιδιαρροϊκά και καθαρτικά. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου. Παγκρεατικά ένζυμα 582 και χολικά οξέα 798 607 Δείκτης U-1 ΣΥΝΟΠΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΜΟΝΑΔΕΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ Συντομογραφίες A AV AD ADH ADP ACTH ALA ALAT AMP APF Apr AsAT Asn Asp Asp ATP AHE APTV BCNP in / m in WHO inp HIV vp -6-PD GABA HDF Gis G-CSF Gly Gln Glu HMG-CoA αναγωγάση GM-CSF GMP GTP DAG δύο DDT DZLA DNA DOPA dTMP GIT CHD IVL IL Ile IMP IF3 IGF cDNA CoA COMT ld ctgluar Lys αρτηριακή πίεση αντιδιουρητική ορμόνη HDL LPP LDL αλανίνη αδενοσίνη LFK ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης MAO MAK αργινίνη ασπαρτική MBC ασπαραγίνη ασπαρτικό οξύ Met ICD αδενοσίνη M-CSF ακετυλοχολινεστεράση ενεργοποιημένη μερική tromboplastino- MHO time howling bacille Calmette-Guerin MOD βαλίνη IPC ενδοφλέβια ινδομυελική μυελοειδής μυελοειδής μυελοειδής μυρμηκία mRNA Υγεία NADP διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό-ΜΣΑΦ cyal γουανοσίνη OPN γλυκόζη-6-φωσφορική αφυδρογονάση OPSS y-αμινοβουτυρικό οξύ διφωσφορική γουανοσίνη O C ιστιδίνη PV ​​κοκκιώδης αποικία παράγοντας p / c Pro γλυκίνη PTH-γλουταμινικό οξύ PNA gluta -macrop παράγοντας Serguanosine μονοφωσφορική GFR τριφωσφορική γουανοσίνη CSF 1,2-διακυλγλυκερόλη ESR διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη Υ παράγοντας ανάπτυξης ινσουλίνης UDP συμπληρωματικό DNA ^ Υπερηχογράφημα συνένζυμο Α UMP κατεχολη-Ο-μεθυλοτρανσφεράση UTP υπολογιστική τομογραφία UV-A κρέμα Φωσφοκινάση λουτεϊνοποιητική ορμόνη γαλακτική αφυδρογονάση λευκίνη λυσίνη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες διεθνείς πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες λυσεργικό οξύ διαιθυλαμίδιο (LSD) άσκηση φυσιοθεραπείας ελάχιστη κυψελιδική συγκέντρωση ελάχιστη συγκέντρωση ασθενειών μακροφάγος αγγελιοφόρος RNA ελάχιστη αναστολή ) απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού μελανοκυτταρική ορμόνη νικοτιναμίδη αδενίνη δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδιο αδενίνη δινουκλεοτίδιο μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα οξεία νεφρική ανεπάρκεια συνολική περιφερική αγγειακή αντίσταση κυκλοφορούντος όγκος αίματος προθρομβίνης αίματος σύνδρομο δυσφορίας Ενηλίκων ραδιοανοσοπροσδιορισμός ριβονουκλεϊκού οξέος ριβοσωμική σειρά RNA σπειραματική διήθηση ρυθμός εγκεφαλονωτιαίου υγρού ερυθρόκυτταρο ρυθμός καθίζησης σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας STH θυμιδίνη τετραϋδροφολικό οξύ τυροσίνη θυμιδίνη μονοφωσφορική ανασταλτική μετασυναπτική πιθανή θρεονιδινοειδής θρομιδοειδής ορμόνη υπεριώδης ακτινοβολία C20-400 nm) VII UV-B UV-C PDA Phen FIF2 TNF FSH CG COPD CRF C cAMP cGMP CCP Cis CMP CNS CTP PSR HR EDTA ECG EchoCG EEG AMRA DSM FF, O2 HLDA IgMA IgE IgE Ig50 PCO2 PHO2 Rh sao2 shortwave ultraviolet B90-320nm) ultraviolet ultraviolet A00-290nm) Food and Drug Administration (από FDA, Food and Drug Administrati on) φαινυλαλανίνη φωσφατιδυλοσινοσιτόλη-4,5-διφωσφορικό όγκο νέκρωση παράγοντας ωοθυλάκιο διεγερτική ορμόνη χοριακή γοναδοτροπίνη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια κυτιδίνη κυκλική αδενοσίνη μονοφωσφορική κυκλική γουανοσίνη μονοφωσφορική κυτιδινοφωσφοροφωσφενταφωσίνη (ηλεκτροκαρδιογράφημα, ηλεκτροκαρδιογραφικό) ηχοκαρδιογράφημα ηλεκτροεγκεφαλογραφία a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid Εγχειρίδιο για τη διάγνωση και τα στατιστικά στοιχεία διαμετρήματος καθετήρα ψυχικών ασθενειών σε κλίμακα "Γαλλική" (Charrière), 1 F = 1 /3 mm κλασματική συγκέντρωση οξυγόνου στο εισπνεόμενο μείγμα αγγλική γλώσσα ... Είμαστε βαθιά ευγνώμονες σε πολλούς συναδέλφους μας στην Ιατρική Σχολή του Yale για τη γενναιόδωρη βοήθεια και κριτική τους. Ένα ιδιαίτερο ευχαριστώ στον καθηγητή Henry Grey Barber, του οποίου οι συμβουλές και η συνεχής υποστήριξη ήταν ανεκτίμητη. New Haven, τεμ. Κονέκτικατ, 20 Νοεμβρίου 1940 Louis S. Goodman, Alfred Gilman XIII ΜΕΡΟΣ IV Αντιφλεγμονώδη και αντιαλλεργικά φάρμακα J. Morrow, J. Roberts-II οι αντιδράσεις του σώματος στις βλάβες των ιστών. Θα εξετάσουμε επίσης φάρμακα που αναστέλλουν την παραγωγή αυτών των ουσιών ή εμποδίζουν τη δράση τους. Στο κεφάλαιο 25 συζητά για ισταμίνη και βραδυκινίνη. Ένας άλλος φλεγμονώδης διαμεσολαβητής, η σεροτονίνη (Ε-υδροξυτρυπταμίνη), περιγράφεται στο Κεφ. 11. Τα εικοσανοειδή (προσταγλανδίνες, θρομβοξάνες, λευκοτριένια) και ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, που σχηματίζονται κατά την υδρόλυση των φωσφολιπιδίων της μεμβράνης, συζητούνται στο Κεφ. 26. Κεφ. 27 είναι αφιερωμένο στα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αναστέλλουν επιλεκτικά επαγώγιμη κυκλοοξυγενάση (κυκλοοξυγενάση-2). η δράση αυτών των φαρμάκων βασίζεται στον αποκλεισμό της σύνθεσης των προσταγλανδινών και των θρομβοξανών. Στο κεφάλαιο 28 περιγράφει τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος, συμπεριλαμβανομένων νέων αρχών που έχουν προκύψει με την επίγνωση της φλεγμονώδους φύσης του. Αυτή η ενότητα συζητά ουσίες που κανονικά υπάρχουν στο σώμα ή μπορούν να συντεθούν σε αυτό. Όλοι τους εμπλέκονται στη χυμική ρύθμιση, αλλά δεν μπορούν να ταξινομηθούν ως ορμόνες ή νευροδιαβιβαστές. Κατά κανόνα, γρήγορα διασπώνται και ενεργούν κατά παράδοση, γι 'αυτό και συχνά ονομάζονται τοπικές ορμόνες. Σε αντίθεση με τις αληθινές ορμόνες που μεταφέρονται στα κύτταρα στόχους μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας, αυτές οι ουσίες συχνά δεν εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, για παράδειγμα, δρουν μέσα σε μια φλεγμονώδη εστία. Για τους λόγους αυτούς, βρίσκουμε τον όρο autacoid apt, από τις ελληνικές λέξεις autos (εαυτός) και akos (φάρμακο). Η κατανομή των αυτοκινητικών σε ξεχωριστή ομάδα είναι αμφιλεγόμενη για πολλούς λόγους. Πρώτον, δεν περιλάμβανε πολλά πεπτίδια που παράγονται από εξειδικευμένα κύτταρα ορισμένων ενδοκρινών αδένων και εξωκρινών αδένων της γαστρεντερικής οδού, τα οποία δρουν κυρίως στα κοντινά κύτταρα. Αναφέρονται συνήθως ως παρακρινικές ορμόνες. Αυτά περιλαμβάνουν, ειδικότερα, σωματοστατίνη. Η ισταμίνη εκτελεί επίσης σημαντικές παρακρινικές λειτουργίες, ρυθμίζοντας την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι (Κεφάλαιο 37). Δεύτερον, πολλά αυτοκανοειδή δρουν όχι μόνο παρακρινικά, αλλά μεταφέρονται επίσης σε κάποια κύτταρα στόχους μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας, πράγμα που σημαίνει ότι μπορούν να ονομαστούν ορμόνες. Τρίτον, αυτή η ομάδα δεν περιελάμβανε πολυάριθμες κυτοκίνες που παίζουν σημαντικό ρόλο στην χυμική και κυτταρική ανοσία. Είναι επίσης μεσολαβητές της φλεγμονής και συμμετέχουν στην τοπική χυμική ρύθμιση. Ch. Είναι αφοσιωμένο στις κυτοκίνες και τις ουσίες που επηρεάζουν την παραγωγή τους. 53. Ωστόσο, ανεξάρτητα από το πόσο 502 ονομάζουμε αυτοματοειδή και παρόμοιες ουσίες, είναι σημαντικό να συμμετέχουν σε φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες, πράγμα που σημαίνει ότι υπάρχουν προϋποθέσεις για τη δημιουργία φαρμάκων που αναπαράγουν, καταστέλλουν τη δράση τους ή επηρεάζουν τη σύνθεση και το μεταβολισμό τους. Το 25 N. Brown, J. Roberts II HISTAMINE, KININS ΚΑΙ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ ΠΟΥ ΕΠΙΤΥΠΟΥΝ ΤΗΝ ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥΣ Αυτό το κεφάλαιο εξετάζει το ρόλο της ισταμίνης στην υγεία και τις ασθένειες, καθώς και τη χρήση αναστολέων NG (αποκλειστές υποδοχέων ισταμίνης NG). Οι αναστολείς Η2, που χρησιμοποιούνται κυρίως για τη θεραπεία του πεπτικού έλκους και την πρόληψη της επανεμφάνισής του, περιγράφονται λεπτομερώς στο Κεφ. 37. Θα θίξουμε εν συντομία τις λειτουργίες των υποδοχέων Η3 και θα συζητήσουμε τους πρόσφατα αναπτυγμένους αναστολείς Η3 και διεγερτικά Η3. κανένα από αυτά δεν έχει ακόμη εγκριθεί από τον FDA για κλινική χρήση. Το δεύτερο μέρος του κεφαλαίου είναι αφιερωμένο στη φυσιολογία και την παθοφυσιολογία άλλων φλεγμονωδών διαμεσολαβητών - κινινών. Μέχρι σήμερα έχουν εντοπιστεί δύο τύποι υποδοχέων κινίνης, που ονομάζονται Bj και B2, και έχουν δημιουργηθεί οι επιλεκτικοί αποκλειστές τους, στους οποίους θα δοθεί επίσης προσοχή. Ένας άλλος φλεγμονώδης μεσολαβητής, η σεροτονίνη (Ε-υδροξυτρυπταμίνη), συζητείται στο Κεφ. 11. Ιστομίνη Ιστορικό υπόβαθρο. Τα ιστορικά ισταμίνης (f-αμινοαιθυμιδαζόλη) και ακετυλοχολίνης είναι αξιοσημείωτα παρόμοια. Οι χημικοί που συνέθεσαν αυτές τις ουσίες δεν είχαν ιδέα για τη βιολογική τους σημασία. Αρχικά, και οι δύο ουσίες θεωρούνταν μόνο ενεργά συστατικά του εκχυλίσματος ergot που προκαλούσαν συσπάσεις της μήτρας. Αργότερα απομονώθηκαν από αυτό το εκχύλισμα και αποδείχθηκε ότι τόσο η ισταμίνη όσο και η ακετυλοχολίνη σχηματίζονται σε ergot από βακτήρια. Μελετώντας τις ιδιότητες της ισταμίνης, οι Dale και Laidlaw (1910, 1911) διαπίστωσαν ότι διεγείρει τη συστολή πολλών λείων μυών και ταυτόχρονα έχει ισχυρή αγγειοδιασταλτική δράση. Επέστησαν την προσοχή στο γεγονός ότι τα ευαισθητοποιημένα ζώα αμέσως μετά την εισαγωγή μιας κανονικά αδρανούς πρωτεΐνης ανέπτυξαν συμπτώματα που μοιάζουν με δηλητηρίαση από ισταμίνη. Αυτά τα δεδομένα εξηγήθηκαν πολλά χρόνια αργότερα, όταν ανακαλύφθηκε ότι η ισταμίνη περιέχεται στο σώμα και απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια άμεσων αλλεργικών αντιδράσεων και βλάβης των ιστών. Μόνο το 1927 οι Best et al. (Best, 1927) απομόνωσε την ισταμίνη από πολύ φρέσκα δείγματα των πνευμόνων και του ήπατος και έτσι απέδειξε ότι είναι ένα φυσικό συστατικό του σώματος. Σύντομα αποδείχθηκε ότι βρέθηκε σε πολλούς άλλους ιστούς, εξ ου και το όνομά του - ισταμίνη (από το ελληνικό ιστό - ιστό). Εν τω μεταξύ, οι Lewis et al. έχουν συσσωρεύσει πολλά δεδομένα ότι μια ουσία με τις ίδιες ιδιότητες με την ισταμίνη («ουσία Η») απελευθερώνεται από τα κύτταρα του δέρματος όταν υποστεί βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της αντίδρασης αντιγόνου-αντισώματος (Lewis, 1927). Μέχρι τότε, η παρουσία ισταμίνης στο σώμα επιβεβαιώθηκε με χημικές μεθόδους και δεν ήταν πλέον δύσκολο να αποδειχθεί ότι η "ουσία Η" που ανακάλυψε ο Lewis είναι η ισταμίνη. Σήμερα είναι γενικά γνωστό ότι η ισταμίνη εμπλέκεται σε άμεσες αλλεργικές αντιδράσεις και ρυθμίζει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι. Πιο πρόσφατα, διαπιστώθηκε ότι ρυθμίζει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Οι παλιές παραδοχές ότι η δράση της ισταμίνης μεσολαβείται από διάφορους υποδοχείς επιβεβαιώθηκαν επίσης. είναι προφανές ότι υπάρχουν τουλάχιστον τρεις τύποι αυτών - H, (Ash and Schild, 1966), H2 (Black et al., 1972) και H3 (Arrangetal., 1983). Τα πρώτα φάρμακα με αντι-ισταμινική δράση (για παράδειγμα, μεπιραμίνη), που αναπτύχθηκαν τη δεκαετία του 1940, μπλόκαραν επιλεκτικά τους υποδοχείς H]. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970. Εμφανίστηκαν αναστολείς Η2 και το ενδιαφέρον βιολόγων και γιατρών για την ισταμίνη αυξήθηκε ξανά (Κεφάλαιο 37). Στη συνέχεια ανακαλύφθηκε ότι οι υποδοχείς Η3 βρίσκονται στα προσυναπτικά άκρα των ισταμινεργικών νευρώνων και παρέχουν αρνητική ανάδραση, καταστέλλοντας τη σύνθεση και την έκκριση της ίδιας της ισταμίνης. Η σημασία αυτών των υποδοχέων στους ισταμινεργικούς νευρώνες in vivo έγινε καλύτερα κατανοητή μετά την ανάπτυξη Η3-διεγερτικών και Η3-αναστολέων. κανένα από αυτά δεν χρησιμοποιείται ακόμη στην κλινική. Τα τελευταία 15 χρόνια, εμφανίστηκαν αναστολείς Η, δεύτερης γενιάς, που δεν έχουν ηρεμιστικό αποτέλεσμα και βρήκαν αμέσως ευρεία κλινική χρήση. Ισταμίνη και κινίνες 503 Χημικές ιδιότητες. Η ισταμίνη είναι ένα υδρόφιλο μόριο που αποτελείται από έναν δακτύλιο ιμιδαζόλης και μια αμινομάδα που συνδέεται με δύο ομάδες μεθυλενίου. Η ενεργός μορφή του διεγερτικού όλων των υποδοχέων ισταμίνης είναι το μονοκατιονικό ταυτομερές με άτομο υδρογόνου στο Ν-1 (η φορτισμένη μορφή του μορίου που φαίνεται στο σχήμα 25.1), αλλά η αλληλεπίδραση με τους υποδοχείς Hg και H2 έχει τις δικές του ιδιαιτερότητες (Ganellin, στο Ganellin and Parsons, 1982). Κάθε ένας από τους τρεις τύπους υποδοχέων ενεργοποιείται από διαφορετικά ανάλογα ισταμίνης (Εικόνα 25.1). Έτσι, η 2 -μεθυλισταμίνη συνδέεται κυρίως με υποδοχείς Hj, 4Ε) -μεθυλισταμίνη -με υποδοχείς Η2 (Black et al., 1972), και το χειρόμορφο ανάλογο ισταμίνης με περιορισμένη διαμορφωτική ευελιξία (Κ) -α -μεθυλισταμίνη -στο Η3 -υποδοχείς (Arrang et al. , 1987). Μεταβολισμός ισταμίνης Περιεχόμενο στους ιστούς. Η ισταμίνη υπάρχει στο σώμα των περισσότερων ζώων και είναι μέρος πολλών δηλητηρίων ζωικής προέλευσης, βακτηρίων και φυτών. Σχεδόν όλοι οι ιστοί των θηλαστικών περιέχουν ισταμίνη σε διαφορετικές συγκεντρώσεις: από 1 μg / g ή λιγότερο έως 100 μg / g ή περισσότερο. Έτσι, ένα άτομο έχει πολλή ισταμίνη στο ΕΝΥ, και πολύ λίγη στο πλάσμα και στο εξωκυττάριο υγρό. Σχεδόν σε όλους τους ιστούς, τα μαστοκύτταρα χρησιμεύουν ως η κύρια αποθήκη ισταμίνης (βλ. Παρακάτω). η συγκέντρωσή του είναι ιδιαίτερα υψηλή σε ιστούς πλούσιους σε αυτά τα κύτταρα: δέρμα, βρογχικό βλεννογόνο και έντερα. Σε ορισμένους ιστούς, η ισταμίνη συντίθεται γρήγορα, αλλά καταστρέφεται σχεδόν αμέσως και το επίπεδο της μπορεί να είναι χαμηλό. Σύνθεση και συσσώρευση. Σε ποσότητες που συνήθως προέρχονται από τρόφιμα ή συντίθενται στον πεπτικό σωλήνα από βακτήρια, ισταμίνη CH2CH2NH2 Ισταμίνη λι-διεγερτικά „CH2CH2NH2 CH3 2-μεθυλισταμινα H2-διεγερτικά CH3ss CH2CH2NH2 4E) -μεθυλισταμίνη CH2CH2NH2 CH2CH2NH2 2 CH2CH2NH2 2-θειαζολυλαιθυλαμίνη CH3 CH2SCH2CH2HNCNHCH2CH2CH2 Διεγερτικά ιμπρομιδίνης H3 R-cx-μεθυλοισταμίνη Εικόνα 25.1. Η δομή της ισταμίνης και ορισμένων διεγερτικών Η,-, Η2- και Η3. Ισταμίνη σχηματίζεται με ισταμίνη ισταμίνη οι περισσότεροι ιστοί είναι μαστοκύτταρα, και στο αίμα - βασεόφιλα. εδώ σχηματίζεται και εναποτίθεται σε εκκριτικούς κόκκους. Σε pH στους κόκκους περίπου 5,5, τα μόρια ισταμίνης έχουν θετικό φορτίο και δεσμεύουν αρνητικά φορτισμένες ομάδες οξέων που αποτελούν μέρος άλλων συστατικά εκκριτικών κόκκων, κυρίως πρωτεάσες, ηπαρίνη και θειικές χονδροϊτίνες (Σεραφίνη και Austen, 1987). Ο ρυθμός σύνθεσης ισταμίνης στους κόκκους είναι χαμηλός, οπότε όταν ο ιστός πλούσιος σε μαστοκύτταρα στερείται αποθεμάτων ισταμίνης, μπορεί να χρειαστούν αρκετές εβδομάδες για να αναπληρωθούν. Η ισταμίνη μπορεί επίσης να συντεθεί σε κύτταρα της επιδερμίδας, στο γαστρικό βλεννογόνο, στους νευρώνες του κεντρικού νευρικού συστήματος και σε ταχέως ανανεούμενους πληθυσμούς κυττάρων. Σε αυτά τα κύτταρα, ο ρυθμός του μεταβολισμού της είναι υψηλός (η ισταμίνη σχεδόν δεν εναποτίθεται και απελευθερώνεται συνεχώς), και ως εκ τούτου συμβάλλουν σημαντικά στην καθημερινή απέκκριση της ισταμίνης και των μεταβολιτών της από τα ούρα. Δεδομένου ότι η αποκαρβοξυλάση ιστιδίνης είναι ένα επαγόμενο ένζυμο, η σύνθεση ισταμίνης εξαρτάται από διάφορους φυσιολογικούς και παθολογικούς παράγοντες. Καταβολισμός. Υπάρχουν δύο κύριες οδοί καταβολισμού ισταμίνης στον άνθρωπο (Εικόνα 25.2). Η πιο σημαντική είναι η μεθυλίωση του δακτυλίου ιμιδαζόλης υπό τη δράση της ισταμίνης-Ν-μεθυλοτρανσφεράσης που περιέχεται σε πολλούς ιστούς για να σχηματίσει Ν-μεθυλο-ισταμίνη. Μετά από αυτό, το μεγαλύτερο μέρος του υπό τη δράση του ΜΑΟ μετατρέπεται σε Ν-μεθυλ ιμιδαζολοξεικό οξύ. η αντίδραση καταστέλλεται από αναστολείς ΜΑΟ (Κεφάλαιο 19). Ο δεύτερος τρόπος είναι η οξειδωτική απαμίνωση, η οποία καταλύεται από το μη ειδικό ένζυμο διαμινοοξειδάση (ισταμινάση), το οποίο έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ιμιδαζολοξικού οξέος, και στη συνέχεια το ριβοζίτη του. Αυτοί οι μεταβολίτες είναι σχεδόν ανενεργοί και απεκκρίνονται στα ούρα. Είναι σημαντικό η συγκέντρωση της Ν-μεθυλισταμίνης στα ούρα να είναι πιο αξιόπιστα ενδεικτική της παραγωγής ισταμίνης στο σώμα και όχι η ίδια η συγκέντρωση ισταμίνης. Το γεγονός είναι ότι το επίπεδο του τελευταίου μπορεί να αυξηθεί εάν υπάρχουν ορισμένα βακτήρια στο ουρογεννητικό σύστημα που μπορούν να αποκαρβοξυλιώσουν την ιστιδίνη. Επιπλέον, ο μεταβολισμός της ισταμίνης φαίνεται να έχει μειωθεί στη μαστοκυττάρωση (Roberts and Oates, 1991). Σε αυτή την περίπτωση, το επίπεδο των μεταβολιτών του χρησιμεύει ως πιο ευαίσθητος δείκτης (Keyzeretal., 1983). Ισταμίνη Ισταμίνη-Μ-μεθυλτρανσφεράση, CH2CH2NH2 I Ν-μεθυλ ισταμίνη MAO CH2COOH CH2CH2NH2 Οξειδάση διαμίνης H CH2περισσότερα Ιμιδαζολοοξικό οξύ Ριβοζυλοτρανσφεράση yC NN H CH2COOH Ν-μεθυλιμιδαζολεξικό οξύ Μεταβολισμός ισταμίνης (βλ. Κείμενο). Φυσιολογία και παθοφυσιολογία της ισταμίνης Ο ρόλος της ισταμίνης στο σώμα είναι εξαιρετικά σημαντικός. Περιέχεται σε κόκκους μαστοκυττάρων και απελευθερώνεται όταν το αντιγόνο αλληλεπιδρά με την IgE στην επιφάνεια αυτών των κυττάρων, παίζοντας πρωταγωνιστικό ρόλο στις άμεσες αλλεργικές αντιδράσεις. Πολλά συμπτώματα αλλεργίας σχετίζονται με τη δράση της ισταμίνης στους λείους μύες των βρόγχων και των αιμοφόρων αγγείων. Ένας αριθμός φαρμάκων διεγείρει άμεσα την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, γεγονός που εξηγεί μερικές από τις παρενέργειες της χρήσης τους. Η ισταμίνη είναι ο κύριος ρυθμιστής της έκκρισης υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι και πρόσφατα έγινε γνωστό ότι ρυθμίζει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στο νευρικό σύστημα. Αλλεργικές αντιδράσεις. Τα κύρια κύτταρα -στόχοι για άμεσες αλλεργικές αντιδράσεις είναι τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα (Galli, 1993; Schwartz, 1994). Μετά την επαφή με το αντιγόνο, σχηματίζεται IgE, η οποία, χρησιμοποιώντας υποδοχείς Fc υψηλής συγγένειας (FceRI), προσκολλάται στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων. Κάθε τέτοιος υποδοχέας αποτελείται από μία α-, μία ρ- και δύο υ-αλυσίδες. η μοριακή τους δομή είναι γνωστή (Ravetch and Kinet, 1991). Σε επαναλαμβανόμενη επαφή, το αντιγόνο συνδέεται με τα μόρια IgE και η ενδοκυτταρική σηματοδότηση ενεργοποιείται μέσω των υποδοχέων IgE Fc στα ευαισθητοποιημένα κύτταρα. Σε ατοπικές ασθένειες, η IgE σχηματίζεται, κατά κανόνα, σε αερομεταφερόμενα αλλεργιογόνα. Η ατοπία βασίζεται σε κληρονομική προδιάθεση (Cookson et al., 1992; Shirakawa et al., 1994). Είναι πιθανό ότι το γονίδιο που κωδικοποιεί την αλυσίδα ρ του υποδοχέα IgE Fc είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξή του · ως εκ τούτου, έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον η μελέτη των μηχανισμών ενδοκυτταρικής μετάδοσης σήματος σε ιστιοκύτταρα και βασεόφιλα. Το αντιγόνο συνδέεται με IgE, ενεργοποιούνται οι κινάσες τυροσίνης Lyn (μέρος της οικογένειας κινάσεων Src) και Syk, μετά τις οποίες φωσφορυλιώνονται διάφορες πρωτεΐνες. όλα αυτά συμβαίνουν μέσα σε 5-15 δευτερόλεπτα μετά την έκθεση στο αντιγόνο (Scharenberg and Kinet in Symposium, 1994). Από τις φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες, οι σημαντικότερες είναι οι υπομονάδες ρ- και υ του υποδοχέα IgE Fc, καθώς και οι φωσφολιπάσες Cyl και Cy2. Υπό τη δράση των φωσφολιπασών, το IF3 σχηματίζεται από φωσφολιπίδια, το οποίο προκαλεί την απελευθέρωση του Ca2 + από ενδοκυτταρικά αποθέματα, αυξάνοντας τη συγκέντρωσή του στο κυτταρόπλασμα (Κεφάλαιο 2). Ως αποτέλεσμα, το περιεχόμενο των εκκριτικών κόκκων αποβάλλεται με εξωκυττάρωση. Γενικά, η αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων συμβαίνει με τον ίδιο τρόπο όπως η έκκριση σε διάφορους ενδοκρινικούς και εξωκρινείς αδένες: ένα εξωτερικό ερέθισμα προκαλεί αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης του Ca2 +, η οποία προκαλεί εξωκυττάρωση. Ο μηχανισμός με τον οποίο η αύξηση της συγκέντρωσης Ca2 + οδηγεί στη σύντηξη κόκκων με την κυτταρική μεμβράνη δεν είναι πλήρως γνωστός, αλλά μπορεί να σχετίζεται με την ενεργοποίηση των εξαρτώμενων από Ca2 + -καλμοδουλίνη πρωτεϊνικών κινασών και πρωτεϊνικών κινασών C. Διέγερση IgE Οι υποδοχείς Fc, εκτός από την ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C, οδηγούν επίσης στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2, με αποτέλεσμα να σχηματίζεται ένας αριθμός φλεγμονωδών διαμεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και των μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος. Ένα από αυτά - το λευκοτριένιο D4 - προκαλεί σοβαρό βρογχόσπασμο (Κεφ. 26,28). Σε ορισμένες αλλεργικές αντιδράσεις, σχηματίζονται κινίνες (βλέπε παρακάτω). Έτσι, όχι μόνο η ισταμίνη απελευθερώνεται από τα μαστοκύτταρα, αλλά και άλλοι φλεγμονώδεις μεσολαβητές, καθένας από τους οποίους συμβάλλει στην ανάπτυξη τυπικών συμπτωμάτων αλλεργίας: βρογχόσπασμος, αρτηριακή υπόταση, αυξημένη τριχοειδή διαπερατότητα, οίδημα (βλ. Παρακάτω). Φαρμακευτικές επιδράσεις στην αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων. Σε αλλεργικές αντιδράσεις, απελευθερώνονται πολλοί φλεγμονώδεις μεσολαβητές, επομένως τα φάρμακα που εμποδίζουν τη δράση μόνο ενός από αυτά είναι αναποτελεσματικά. Έχουν καταβληθεί σημαντικές προσπάθειες για την αποσαφήνιση των ρυθμιστικών μηχανισμών της αποκοκκίωσης των ιστιοκυττάρων και των βασεόφιλων. Αυτά τα κύτταρα έχουν στην πραγματικότητα υποδοχείς που, μέσω κατάλληλων ενδοκυτταρικών συστημάτων σηματοδότησης, είναι σε θέση να ενισχύσουν ή να καταστέλλουν την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών που προκαλείται από την αλληλεπίδραση αντιγόνου με IgE. Φάρμακα που δρουν σε Μ-χολινεργικούς υποδοχείς ή α-αδρενεργικούς υποδοχείς αυξάνουν την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών, αλλά αυτή η επίδραση δεν έχει μικρή κλινική σημασία. Η επινεφρίνη (σε μικρές δόσεις) και άλλα φάρμακα που δρουν σε P2-αδρενεργικούς υποδοχείς καταστέλλουν επιτυχώς την αποκοκκοποίηση (το cAMP χρησιμεύει ως ο δεύτερος διαμεσολαβητής). Παρ 'όλα αυτά, η επίδραση των C-αδρενοδιεγερτικών σε αλλεργικές παθήσεις (για παράδειγμα, βρογχικό άσθμα) οφείλεται κυρίως στη χαλάρωση των λείων μυών των βρόγχων (Ch. 10, 28). Η κρομολίνη αναστέλλει την αποκοκκίωση του ιστού και άλλων κυττάρων στους πνεύμονες (Κεφάλαιο 28). Διεγερτικά της απελευθέρωσης ισταμίνης: φάρμακα, πεπτίδια, ada και άλλες ουσίες. Πολλές ουσίες, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων, απελευθερώνουν απευθείας ισταμίνη από τα μαστοκύτταρα χωρίς προηγούμενη ευαισθητοποίηση. Αυτό συμβαίνει συχνά με την εισαγωγή / εισαγωγή ορισμένων ουσιών, ιδιαίτερα οργανικών βάσεων: αμίδια, αμιδίνες, τεταρτοταγή άλατα αμμωνίου, πιπεριδίνες, αλκαλοειδή και αντιβιοτικά, παράγωγα πυριδίνης. Την ίδια ιδιότητα κατέχουν η τουβοκουραρίνη, το χλωριούχο σουξαμεθώνιο, η μορφίνη, οι ραδιοδιαφανείς ουσίες και ορισμένα υποκατάστατα αίματος με βάση την δεξτράνη. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι όλα αυτά τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν ξαφνικές αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Έτσι, η ερυθρότητα του άνω μέρους του κορμού και του προσώπου, καθώς και η αρτηριακή υπόταση που συμβαίνει μετά τη λήψη βανκομυκίνης, οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει στην απελευθέρωση ισταμίνης (Levy et al., 1987). Ορισμένες από τις ουσίες που χρησιμοποιούνται στα πειράματα έχουν σχεδιαστεί ειδικά για να διεγείρουν την απελευθέρωση ισταμίνης. Ο πρόγονος τους είναι η ουσία 48/80-μια πολυμερική βάση, η οποία είναι ένα μείγμα πολυμερών χαμηλού μοριακού βάρους παραμεθοξυ-Ν-μεθυλοφαινυλαμίνης, το πιο δραστικό από τα οποία είναι το εξαμερές (Lagunoff et al., 1983). Τα πολυπεπτίδια με ιδιότητες βάσης συχνά προκαλούν αποκοκκίωση των ιστιοκυττάρων και η δραστηριότητά τους, εντός ορισμένων ορίων, αυξάνεται αναλογικά με τον αριθμό των βασικών ομάδων. Από αυτές τις ουσίες, η πιο δραστική είναι η πολυμυξίνη Viv, σε μικρότερο βαθμό - βραδυκινίνη και ουσία R. Παρόμοια πολυπεπτίδια απελευθερώνονται κατά τη βλάβη των ιστών και περιέχονται σε δηλητήρια ζωικής προέλευσης. Οι αναφυλατοξίνες, θραύσματα των συστατικών του συμπληρώματος C3a και C5a, τα οποία είναι δομικά πεπτίδια χαμηλού μοριακού βάρους, μπορούν να δράσουν με τον ίδιο τρόπο. Λίγα δευτερόλεπτα μετά την ενδοφλέβια ένεση μιας ουσίας που διεγείρει την απελευθέρωση ισταμίνης, εμφανίζεται κάψιμο και κνησμός, ειδικά στις παλάμες, το πρόσωπο, το τριχωτό της κεφαλής και τα αυτιά, αλλά σύντομα υπάρχει μια αίσθηση έντονης ζεστασιάς. Το δέρμα σε αυτές τις περιοχές γίνεται κόκκινο και η ερυθρότητα εξαπλώνεται γρήγορα σε όλο το σώμα. Η αρτηριακή πίεση μειώνεται, ο καρδιακός ρυθμός αυξάνεται και, κατά κανόνα, εμφανίζεται πονοκέφαλος. Μετά από λίγα λεπτά, η αρτηριακή πίεση επιστρέφει στο φυσιολογικό και συνήθως εμφανίζονται κυψέλες στο δέρμα. Συχνά αναπτύσσονται εντερικοί κολικοί, ναυτία, υπερχλωρυδρία και μέτρια βρογχόσπασμος. Με επανειλημμένες ενέσεις της ίδιας ουσίας, το αποτέλεσμα εξασθενεί, αφού τα αποθέματα ισταμίνης στα μαστοκύτταρα εξαντλούνται. Τα διεγερτικά αποκοκκίωσης των μαστοκυττάρων δεν απελευθερώνουν τους ιστούς από την ισταμίνη που συντίθεται από άλλα κύτταρα. Μηχανισμός. Οι αναφερόμενες ουσίες αυξάνουν την ενδοκυτταρική συγκέντρωση Ca2 + σε μαστοκύτταρα και βασεόφιλα. Ορισμένα είναι ιονοφόρα ασβεστίου και μεταφέρουν Ca2 + στο κύτταρο. άλλα (για παράδειγμα, αναφυλατοξίνες) μπορεί να λειτουργήσουν ως ειδικά αντιγόνα, αυξάνοντας τη διαπερατότητα της μεμβράνης για το Ca2 +. Άλλοι (για παράδειγμα, το πεπτίδιο mastoparan από δηλητήριο σφήκας) μπορούν να διεγείρουν άμεσα τις G πρωτεΐνες παρακάμπτοντας τους υποδοχείς της μεμβράνης, προκαλώντας την ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C (Higashijima et al., 1988). Διεγερτικά της αποκοκκίωσης των ιστιοκυττάρων με ιδιότητες βάσης (για παράδειγμα, ουσία 48/80 και πολυμυξίνη Β) προκαλούν την απελευθέρωση του Ca2 + από ενδοκυτταρικά αποθέματα (Lagunoff et al., 1983). Φυσικοί παράγοντες που διεγείρουν την απελευθέρωση ισταμίνης. Με κρύα, ηλιακή και χολινεργική κνίδωση, η ισταμίνη και οι κινίνες απελευθερώνονται 505 λεπτά υπό την επίδραση φυσικών παραγόντων. Perhapsσως, σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτό οφείλεται στη συγκεκριμένη απόκριση των μαστοκυττάρων, με τη μεσολάβηση της IgE που συνδέεται με την επιφάνειά τους. Η απελευθέρωση ισταμίνης συμβαίνει επίσης με οποιαδήποτε μη ειδική βλάβη. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι το ερύθημα και η κνίδωση με μηχανικό ερεθισμό του δέρματος. Μαστοκυττάρωση, μυελογενής λευχαιμία, γαστρικά καρκινοειδή. Σε περίπτωση χρωστικής κνίδωσης (μια μορφή γενικευμένης δερματικής μαστοκυττάρωσης), τα ανώτερα στρώματα του δέρματος διεισδύουν με μαστοκύτταρα, γι 'αυτό εμφανίζονται υπερμελαγχρωμα εξανθήματα στο δέρμα, με μηχανικό ερεθισμό των οποίων σχηματίζονται φουσκάλες. Με συστηματική μαστοκυττάρωση, παρατηρείται αυξημένος πολλαπλασιασμός των μαστοκυττάρων στα εσωτερικά όργανα. Τα συμπτώματα της συστηματικής μαστοκυττάρωσης - κνίδωση, δερμογραφία κνίδωσης, κνησμός, κεφαλαλγία, αδυναμία, αρτηριακή υπόταση, εξάψεις, βλάβες του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένου του πεπτικού έλκους - σχετίζονται με υπερβολική απελευθέρωση ισταμίνης. Σε τέτοιους ασθενείς, η αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων προκαλείται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της φυσικής δραστηριότητας, του ενθουσιασμού, του πυρετού, της λήψης φαρμάκων που ενεργοποιούν άμεσα τα ιστιοκύτταρα ή στα οποία ευαισθητοποιείται ο ασθενής. Με τη μυελογενή λευχαιμία, το επίπεδο βασεόφιλων στο αίμα αυξάνεται και επομένως η περιεκτικότητα σε ισταμίνη αυξάνεται απότομα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε συνεχή κνησμό. Τα γαστρικά καρκινοειδή παράγουν από μόνα τους ισταμίνη, η οποία προκαλεί περιοδικά αγγειοδιαστολή και εξάψεις, συνοδευόμενες από την εμφάνιση κηλίδων με σαφή όρια σε όλο το σώμα (Roberts et al., 1979). Έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι. Η ισταμίνη διεγείρει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι ενεργώντας στους υποδοχείς Η2 των βρεγματικών κυττάρων. Ταυτόχρονα, η παραγωγή πεψίνης και εγγενών παραγόντων του Castle ενισχύεται. Η έκκριση υδροχλωρικού οξέος αυξάνεται επίσης με ερεθισμό του κόλπου του νεύρου, καθώς και υπό τη δράση της γαστρεντερικής ορμόνης γαστρίνης. Πιστεύεται ότι ο γαστρικός βλεννογόνος περιέχει κύτταρα που περιέχουν σωματοστατίνη, η οποία μπορεί να αναστείλει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος και η απελευθέρωση σωματοστατίνης, με τη σειρά της, εμποδίζεται από την ακετυλοχολίνη. Η αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των ρυθμιστικών αρχών δεν είναι πλήρως κατανοητή. Παρ 'όλα αυτά, είναι προφανές ότι η ισταμίνη είναι το κύριο φυσιολογικό διεγερτικό της έκκρισης υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι, καθώς οι αναστολείς H2 καταστέλλουν την έκκριση υδροχλωρικού οξέος, που προκαλείται όχι μόνο από τη δράση της ισταμίνης, αλλά και από τη γαστρίνη, καθώς και από ερεθισμός του κόλπου του νεύρου (για περισσότερες λεπτομέρειες, βλέπε κεφάλαιο 37) ... Κεντρικό νευρικό σύστημα. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η ισταμίνη είναι ένας από τους μεσολαβητές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η περιεκτικότητα ισταμίνης, αποκαρβοξυλάσης ιστιδίνης και ενζύμων που καταστρέφουν την ισταμίνη δεν είναι η ίδια σε διαφορετικά μέρη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Είναι ιδιαίτερα υψηλό στα συμπτωματικά κλάσματα των ομογενοποιήσεων του εγκεφάλου. Οι υποδοχείς H, βρίσκονται σε όλα τα μέρη του κεντρικού νευρικού συστήματος, οι περισσότεροι στον υποθάλαμο. Ενεργώντας σε κεντρικούς υποδοχείς Η, -ισταμίνη, η ισταμίνη διατηρεί την κατάσταση εγρήγορσης (Monti, 1993), η οποία εξηγεί τον μηχανισμό της ηρεμιστικής δράσης των Η -αποκλειστών. Μέσω των ίδιων υποδοχέων, η ισταμίνη μειώνει την όρεξη (Ookuma et al., 1993). Οι ισταμινεργικοί νευρώνες μπορούν να εμπλακούν στη ρύθμιση του μεταβολισμού του νερού (αίσθημα δίψας και έκκρισης ADH), στη θερμοκρασία του σώματος, καθώς και στην πίεση του αίματος και στο κατώφλι του πόνου. Προφανώς, και οι δύο υποδοχείς Hg και H2 εμπλέκονται σε αυτό (Hough, 1988). Επιδράσεις της ισταμίνης: Υποδοχείς Ng και H2 Η ισταμίνη μπορεί να δράσει τοπικά ή συστηματικά στους λείους μυς και τους αδένες. Προκαλεί συστολή μερικών λείων μυών (για παράδειγμα, μυών των βρόγχων και των εντέρων) και έντονη χαλάρωση άλλων (για παράδειγμα, μυς των μικρών αγγείων). Όπως ήδη αναφέρθηκε, η ισταμίνη διεγείρει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι. Επιπλέον, προκαλεί πρήξιμο και ερεθισμό των ευαίσθητων νεύρων. Ορισμένες επιδράσεις, όπως ο βρογχόσπασμος και η σύσπαση των εντερικών μυών, μεσολαβούνται από τους υποδοχείς Η, -pe- 506 Κεφαλαίου 25 (Ash and Schild, 1966). Άλλα, ιδίως η έκκριση υδροχλωρικού οξέος, οφείλονται στην ενεργοποίηση των υποδοχέων Η2 και ως εκ τούτου καταστέλλονται από τους αποκλειστές Η2 (Black et al., 1972). Τρίτον (για παράδειγμα, στην αγγειοδιαστολή, η οποία οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης), εμπλέκονται και οι δύο τύποι υποδοχέων. Δηλητηρίαση από ισταμίνη. Έχει διαπιστωθεί ότι τα συμπτώματα δηλητηρίασης που εμφανίζονται μετά την κατανάλωση μπαγιάτικων ψαριών των οικογενειών σκουμπριού και κοριφαίνης (για παράδειγμα, τόνος) σχετίζονται με τη δράση της ισταμίνης (Morrow et al., 1991). Τα βακτήρια που βρίσκονται στα ψάρια που είναι πλούσια σε ιστιδίνη το αποκαρβοξυλώνουν, το οποίο παράγει πολλή ισταμίνη. Μετά την κατανάλωση τέτοιων ψαριών, εμφανίζεται έντονη ναυτία, έμετος, πονοκέφαλος, εξάψεις και έντονη εφίδρωση. Δηλητηρίαση από ισταμίνη (με πονοκέφαλο και άλλα συμπτώματα) μερικές φορές αναπτύσσεται μετά την κατανάλωση κόκκινου κρασιού, προφανώς σε άτομα με καθυστερημένη διάσπαση της ισταμίνης (Wantke et al., 1994). Σε περίπτωση δηλητηρίασης από ισταμίνη, οι αναστολείς Η, είναι αποτελεσματικοί. Το καρδιαγγειακό σύστημα. Η ισταμίνη προκαλεί τη διαστολή των μικρών αγγείων, η οποία οδηγεί σε εξάψεις, μείωση του TPR και της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, αυξάνει την τριχοειδή διαπερατότητα. Επέκταση των αιμοφόρων αγγείων. Αυτή είναι η χαρακτηριστική αγγειακή επίδραση της ισταμίνης και σχετίζεται με πολλές από τις σημαντικότερες επιδράσεις της. Μεσολαβείται από υποδοχείς Η, - και Η2, που υπάρχουν σχεδόν σε όλα τα αρτηρίδια. Παρ 'όλα αυτά, τα αρτηρίδια διαφορετικών αγγειακών λεκανών υπό την επίδραση της ισταμίνης επεκτείνονται σε διάφορους βαθμούς. Η ενεργοποίηση οποιουδήποτε από τους δύο τύπους υποδοχέων μπορεί να οδηγήσει σε μέγιστη αγγειοδιαστολή, αλλά η συγγένεια των υποδοχέων Η, - και Η2 για την ισταμίνη δεν είναι η ίδια και η αντίδραση είναι διαφορετική ως προς τον μηχανισμό και τη διάρκεια. Οι υποδοχείς Η, έχουν μεγαλύτερη συγγένεια με την ισταμίνη. η ενεργοποίησή τους οδηγεί σε ταχεία και βραχυπρόθεσμη αγγειοδιαστολή. Αντίθετα, όταν ενεργοποιούνται οι υποδοχείς Η2, το αποτέλεσμα αναπτύσσεται πιο αργά, αλλά διαρκεί και περισσότερο. Κατά συνέπεια, οι Η -αποκλειστές καταστέλλουν αποτελεσματικά την ελαφρά αγγειοδιαστολή σε χαμηλές συγκεντρώσεις ισταμίνης, αλλά σε υψηλότερες συγκεντρώσεις αυτής της ουσίας, αποδυναμώνουν μόνο την αρχική φάση της αντίδρασης. Οι υποδοχείς H2 βρίσκονται σε κύτταρα λείου μυός και η αγγειοδιαστολή όταν ενεργοποιείται προκαλείται από το cAMP. Οι υποδοχείς Η, -βρίσκονται σε ενδοθηλιακά κύτταρα και η ενεργοποίησή τους οδηγεί στο σχηματισμό ουσιών με τοπικό αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα (βλ. Παρακάτω). Αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα της μικροαγγείωσης. Αυτή η κλασική επίδραση της ισταμίνης οδηγεί στην απελευθέρωση πρωτεϊνών και υγρού από το αγγειακό στρώμα μέσω του τοιχώματος των μικρών αγγείων, το οποίο συνοδεύεται από οίδημα, αύξηση του όγκου της λέμφου και της περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες σε αυτό. Ένας σημαντικός ρόλος στην αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας ανήκει στους υποδοχείς Η, η εμπλοκή των υποδοχέων Η2 δεν είναι ακόμη γνωστή. Η αύξηση της διαπερατότητας σχετίζεται πρωτίστως με την επίδραση της ισταμίνης στα μετα τριχοειδή φλεβίδια. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα συστέλλονται, οι διακυτταρικές επαφές εξασθενούν και η απόσταση μεταξύ των κυττάρων αυξάνεται, λόγω της οποίας εκτίθεται η βασική μεμβράνη, η οποία είναι ελεύθερα διαπερατή σε υγρές και πρωτεΐνες πλάσματος. Μέσα από τα κενά που προκύπτουν, τα κύτταρα του αίματος μπορούν να βγουν, μεταναστεύοντας στους ιστούς όταν ενεργοποιηθούν τα μαστοκύτταρα. Η μετανάστευση των λευκοκυττάρων σχετίζεται με αύξηση της πρόσφυσης τους. Ενεργώντας μέσω των υποδοχέων Η, η ισταμίνη προκαλεί την εμφάνιση στα ενδοθηλιακά κύτταρα μορίων πρόσφυσης -Ρ -σελεκτίνης (Gaboury et al., 1995). Lewis Triad. Με την ενδοδερμική χορήγηση ισταμίνης, εμφανίζεται η τριάδα Lewis (Lewis, 1927): 1) μια κόκκινη κηλίδα διαμέτρου πολλών χιλιοστών, η οποία μπορεί να φανεί μέσα σε λίγα δευτερόλεπτα. σε περίπου ένα λεπτό, η φωτεινότητά του φτάνει στο μέγιστο, 2) ένα έντονο κόκκινο χείλος, το οποίο εμφανίζεται αργότερα και εκτείνεται πέρα ​​από το σημείο κατά περίπου 1 cm, 3) μια φουσκάλα που εμφανίζεται μετά από 1-2 λεπτά στο ίδιο σημείο όπου ήταν το σημείο Το Η εμφάνιση μιας κόκκινης κηλίδας οφείλεται στην άμεση αγγειοδιασταλτική δράση της ισταμίνης, το χείλος είναι ένα αντανακλαστικό αξόνων, το οποίο οδηγεί σε αγγειοδιαστολή έμμεσα και η φουσκάλα οφείλεται σε αύξηση της τριχοειδούς διαπερατότητας. Σύσπαση μεγάλων αγγείων, η ισταμίνη προκαλεί συστολή των μεγάλων αγγείων, ο βαθμός των οποίων δεν είναι ο ίδιος στα ζώα ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ ... Έτσι, στα κουνέλια, όχι μόνο τα μεγάλα αγγεία, αλλά ακόμη και τα αρτηρίδια στενεύουν, γεγονός που μπορεί να ισοπεδώσει την επέκταση των μικρότερων αγγείων, προκαλώντας αύξηση του OPSS και της αρτηριακής πίεσης. Άμεση δράση στην καρδιά, η ισταμίνη αλλάζει τη συσταλτικότητα καθώς και τις ηλεκτρικές διεργασίες στο μυοκάρδιο. Αυξάνει τη συσταλτικότητα των κόλπων και των κοιλιών, ενισχύοντας την είσοδο του Ca2 + στα καρδιομυοκύτταρα και αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό, επιταχύνοντας τη διαστολική αποπόλωση στα κύτταρα του κόλπου του κόλπου. Επιπλέον, η ισταμίνη αναστέλλει την αγωγιμότητα του AV, αυξάνει τον αυτοματισμό και μπορεί να προκαλέσει αρρυθμίες, ειδικά σε υψηλές συγκεντρώσεις. Η επιβράδυνση της αγωγιμότητας του AV οφείλεται στην ενεργοποίηση του Η, των υποδοχέων και άλλες επιδράσεις στην καρδιά οφείλονται στην ενεργοποίηση των υποδοχέων Η2. Με ενδοφλέβια χορήγηση ισταμίνης, η άμεση επίδρασή της στην καρδιά είναι ελάχιστα αισθητή, δεδομένου ότι λόγω της μείωσης της αρτηριακής πίεσης, ο συμπαθητικός τόνος αυξάνεται βαροπροστατευτικά. Σοκ ισταμίνης. Η εισαγωγή μεγάλων δόσεων ισταμίνης ή η απελευθέρωσή της κατά τη διάρκεια αναφυλακτικών αντιδράσεων οδηγεί σε ταχεία και σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης. Τα μικρά αγγεία επεκτείνονται, συλλαμβάνοντας ένα σημαντικό μέρος του αίματος, η διαπερατότητά τους αυξάνεται, ως αποτέλεσμα, το πλάσμα φεύγει από το αγγειακό κρεβάτι. Οι αιμοδυναμικές διαταραχές μοιάζουν με σοκ κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης ή μετά από τραύμα: η αποτελεσματική BCC μειώνεται, η φλεβική επιστροφή, η καρδιακή παροχή πέφτει απότομα. Λείοι μύες εσωτερικών οργάνων. Κατά κανόνα, η ισταμίνη, λόγω της επίδρασής της στους υποδοχείς Η, προκαλεί συστολή των λείων μυών. Πολύ λιγότερο συχνά, προκαλεί τη χαλάρωσή τους, η οποία μεσολαβείται κυρίως από υποδοχείς Η2. Η ανταπόκριση του λείου μυός στην ισταμίνη ποικίλλει ευρέως, ακόμη και σε ένα άτομο (Parsons, in Ganellin and Parsons, 1982). Οι λείοι μύες των βρόγχων των ινδικών χοιριδίων είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στην ισταμίνη. Στο βρογχικό άσθμα και σε άλλες πνευμονικές παθήσεις, η ισταμίνη προκαλεί έντονο βρογχόσπασμο ακόμη και σε μικρές δόσεις, ενώ σε υγιείς ανθρώπους, η ευαισθησία στην ισταμίνη είναι πολύ μικρότερη. Στους ανθρώπινους βρόγχους, η ισταμίνη δρα κυρίως στους υποδοχείς Η, προκαλώντας βρογχόσπασμο, αλλά υπάρχουν και υποδοχείς Η2, η ενεργοποίηση των οποίων οδηγεί στην επέκταση των βρόγχων. Για το λόγο αυτό, in vitro αναστολείς Η2 αυξάνουν κάπως τον βρογχόσπασμο που προκαλείται από ισταμίνη. Στο βρογχικό άσθμα, μια πρόσθετη αιτία βρογχόσπασμου μπορεί να είναι ο ερεθισμός των προσαγωγών απολήξεων του κόλπου του νεύρου (Eyre and Chand, in Ganellin and Parsons, 1982; Nadel and Barnes, 1984). Σε ορισμένα ζώα, η ισταμίνη προκαλεί συστολή της μήτρας και σε γυναίκες, συμπεριλαμβανομένων των εγκύων, σχεδόν καμία. Οι λείοι μύες του εντέρου συνήθως συστέλλονται ως απόκριση της ισταμίνης, αλλά διαφορετικά μέρη του εντέρου μπορεί να ανταποκριθούν διαφορετικά. το αποτέλεσμα είναι διαφορετικό για διαφορετικά είδη ζώων. Η ισταμίνη δεν έχει σχεδόν καμία επίδραση στην ουροδόχο κύστη και τη χοληδόχο κύστη, τον ουρητήρα, την ίριδα και τους λείους μυς πολλών άλλων οργάνων. Εξωκρινείς αδένες. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η ισταμίνη ρυθμίζει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι διεγείροντας υποδοχείς Η2 (Κεφάλαιο 37). Νευρικές απολήξεις. Η ισταμίνη ερεθίζει τις ευαίσθητες νευρικές απολήξεις και η έκκρισή της στην επιδερμίδα προκαλεί φαγούρα και πόνο στο χόριο, μερικές φορές μαζί με κνησμό. Με τη δράση της ισταμίνης στις νευρικές απολήξεις, συμπεριλαμβανομένων των αυτόνομων νεύρων (προσαγωγού και προσαγωγού), η υπεραιμία σχετίζεται με την ενδοδερμική χορήγησή της (βλέπε παραπάνω) και έμμεση επίδραση στους βρόγχους και σε άλλα όργανα. Η δράση της ισταμίνης στις νευρικές απολήξεις μεσολαβείται κυρίως από υποδοχείς Η (Rocha and Silva, 1978, Ganellin and Parsons, 1982). Μηχανισμός δράσης. Οι υποδοχείς Η, - και Η2 ανήκουν στην υπερ -οικογένεια των συζευγμένων υποδοχέων G -πρωτεϊνών. Όταν διεγείρονται υποδοχείς Η, ενεργοποιείται η φωσφολιπάση C, η οποία υδρολύει τα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης με το σχηματισμό DAG και IF3. το τελευταίο προκαλεί ταχεία απελευθέρωση Ca2 + από το σαρκοπλασματικό δίκτυο. Το DAG (και το Ca2 +) ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση C και το Ca2 + ενεργοποιεί τις εξαρτώμενες από Ca2 + -καλμοδουλίνη πρωτεϊνικές κινάσες και τη φωσφολιπάση Α2 στα κύτταρα στόχους, γεγονός που οδηγεί σε μια τυπική αντίδραση. Η διέγερση των Η2 υποδοχέων συνοδεύεται από ενεργοποίηση αδενυλικής κυκλάσης και, κατά συνέπεια, πρωτεϊνικής κινάσης Α. Σε διαφορετικά είδη ζώων, οι υποδοχείς αδενοσίνης μπορούν να αλληλεπιδράσουν διαφορετικά με τους Η, υποδοχείς. Έτσι, στο ανθρώπινο κεντρικό νευρικό σύστημα, κατά την ενεργοποίηση των υποδοχέων Αβ, αναστέλλεται ο σχηματισμός δεύτερων μεσολαβητών, που προκαλείται από τη δράση της ισταμίνης στους υποδοχείς Η1. Ένας πιθανός μηχανισμός είναι η αλληλεπίδραση στο επίπεδο των G -πρωτεϊνών με τις οποίες συνδέονται οι υποδοχείς Α, -και Η, (Dickenson and Hill, 1993). Στους λείους μύες μεγάλων αγγείων, βρόγχων και εντέρων, η διέγερση των υποδοχέων Η] προκαλεί το σχηματισμό IF3, ακολουθούμενη από αύξηση της συγκέντρωσης του Ca2 + στο κυτταρόπλασμα, η οποία ενεργοποιεί την εξαρτώμενη από Ca2 + -καλμοδουλίνη κινάση μυοσίνης ελαφρές αλυσίδες. Η φωσφορυλίωση ελαφρών αλυσίδων μυοσίνης με μοριακό βάρος 20.000 οδηγεί στο σχηματισμό γεφυρών ακτομυοσίνης και συστολή. Η δράση της ισταμίνης στις ευαίσθητες νευρικές απολήξεις μεσολαβείται επίσης από υποδοχείς Η,. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η αγγειοδιασταλτική δράση της ισταμίνης σχετίζεται με την ενεργοποίηση του Η, των υποδοχέων των ενδοθηλιακών κυττάρων και των υποδοχέων Η2 των κυττάρων του λείου μυός. Όταν διεγείρονται οι υποδοχείς Η, η συγκέντρωση του Ca2 + στο κυτταρόπλασμα αυξάνεται, ενεργοποιείται η φωσφολιπάση Α2 και σχηματίζεται ΝΟ (Palmer et al., 1987). Το τελευταίο διαχέεται σε κύτταρα λείου μυός, ενεργοποιεί τη διαλυτή γουανυλική κυκλάση εκεί και προκαλεί τη συσσώρευση της cGMP. Πιστεύεται ότι η αγγειοδιαστολή με τη μεσολάβηση του cGMP σχετίζεται με τη διέγερση της πρωτεϊνικής κινάσης G και τη μείωση του επιπέδου του Ca2 + στο κυτταρόπλασμα. Επιπλέον, η ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2 στα ενδοθηλιακά κύτταρα οδηγεί στην παραγωγή προσταγλανδινών, κυρίως προστακυκλίνης (προσταγλανδίνη 12), η οποία, ενεργώντας στα λεία μυϊκά κύτταρα, συμβάλλει σημαντικά στην αγγειοδιασταλτική επίδραση της ισταμίνης σε ορισμένους τύπους αγγείων. Ο μηχανισμός χαλάρωσης των λείων μυών με τη μεσολάβηση του cAMP δεν είναι σαφής, αλλά πιστεύεται ότι αυτό μειώνει τη συγκέντρωση του Ca2 + στο κυτταρόπλασμα (Taylor et al., 1989). Οι επιδράσεις που προκαλούνται από το cAMP στα καρδιομυοκύτταρα, τα μαστοκύτταρα, τα βασεόφιλα και άλλα κύτταρα είναι ελάχιστα κατανοητές, αλλά σε κάθε περίπτωση, οι συνέπειες της διέγερσης των υποδοχέων Η2 θα πρέπει να είναι οι ίδιες όπως όταν διεγείρονται άλλοι υποδοχείς που ενεργοποιούν την αδενυλική κυκλάση (για παράδειγμα, p- αδρενεργικούς υποδοχείς). Εφαρμογή Στην κλινική, η ισταμίνη χρησιμοποιείται μόνο για διαγνωστικούς σκοπούς. Χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της αντιδραστικότητας των βρόγχων σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα και ως θετικό έλεγχο σε αλλεργικές δερματικές δοκιμές. ^ -αναστολείς Για καθένα από τους τρεις τύπους υποδοχέων ισταμίνης, έχουν δημιουργηθεί εκλεκτικοί αποκλειστές. Εδώ θα εξετάσουμε τις ιδιότητες και τις εφαρμογές των H, -αναστολέων. Οι αναστολείς Η2 (π.χ. σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη) χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία του γαστρικού έλκους και συζητούνται λεπτομερώς στο Κεφ. 37.0 φάρμακα που δρουν στους υποδοχείς Η3 θα συζητηθούν παρακάτω. δεν χρησιμοποιούνται ακόμη στην κλινική. Ιστορική αναφορά. Το 1937, οι Bove και Staub διαπίστωσαν για πρώτη φορά ότι μία από τις αμίνες, ένας φαινόλης εστέρας, η 2-ισοπροπυλο-5-μεθυλοφαινοξυαιθυλοδιαιθυλαμίνη, εμποδίζει τη δράση της ισταμίνης. Στα ινδικά χοιρίδια, αυτή η ουσία κατέστειλε τις συσπάσεις των λείων μυών, μείωσε τα συμπτώματα ενός πυρετικού 117 φυλακτικού σοκ και επέζησαν ακόμη και μετά την εισαγωγή 11 ανθεκτικών σε δόση αρκετές φορές υψηλότερη από τη θανατηφόρα δόση. Ωστόσο, αυτή η ουσία ήταν πολύ τοξική για κλινική χρήση, και το 1944 οι Beauvais et al. προτεινόμενη μεπιραμίνη, η οποία εξακολουθεί να παραμένει ένας από τους πιο επιλεκτικούς και αποτελεσματικούς αναστολείς Η. Η εξαιρετικά αποτελεσματική διφαινυδραμίνη και τριπελεναμίνη αναπτύχθηκαν σύντομα (Bovet, 1950 · Ganellin, in Ganellin and Parsons, 1982). Τέλος, τη δεκαετία του 1980. κατάφερε να δημιουργήσει H, -αναστολείς δεύτερης γενιάς, που δεν έχουν ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Πολλά φάρμακα με αντιισταμινική δράση χρησιμοποιήθηκαν στην κλινική ήδη από τις αρχές της δεκαετίας του 1950, αλλά όλα αυτά δεν παρεμβαίνουν σε ορισμένες από τις επιδράσεις της ισταμίνης, ιδιαίτερα στη δράση της στη γαστρική έκκριση. Black και συν. δημιούργησε φάρμακα που καταστέλλουν την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι, γεγονός που επέτρεψε την καλύτερη κατανόηση των λειτουργιών της ισταμίνης στο σώμα. Έτσι, δημιουργήθηκε μια νέα μεγάλη κατηγορία φαρμάκων - αναστολείς Η2 (σιμετιδίνη, φαμοτιδίνη, νιζατιδίνη και ρανιτιδίνη · κεφ. 37). Χημικές ιδιότητες. Όλοι οι Η, -αναστολείς αναστέλλουν ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα την αλληλεπίδραση ισταμίνης με Η, υποδοχείς. Όπως και η ισταμίνη, πολλοί αναστολείς Η, είναι υποκατεστημένες αιθυλαμίνες, -CC -NII \ Ωστόσο, εάν σε ένα μόριο ισταμίνης η πρωταρχική αιθυλαμίνη συνδέεται άμεσα με έναν αρωματικό δακτύλιο, τότε στα μόρια των περισσότερων Η, -αναστολέων, η τριτογενής αιθυλαμίνη είναι συνδέονται με δύο αρωματικές ρίζες μέσω ατόμου άνθρακα, δεσμού αζώτου ή αιθέρα. ο γενικός τύπος μοιάζει με αυτόν: Ar, I I \ όπου το Ar είναι μια αρωματική ρίζα, το X είναι ένα άτομο αζώτου, άνθρακα ή ένας αιθερικός δεσμός (-C-O-) με αιθυλαμίνη. Μερικές φορές γεφυρώνονται δύο αρωματικές ρίζες (όπως στα τρικυκλικά παράγωγα) ή η αιθυλαμίνη είναι μέρος μιας κυκλικής δομής (Εικ. 25.3) (Ganellin, in Ganellin and Parsons, 1982). Φαρμακολογικές ιδιότητες Σχεδόν όλοι οι αναστολείς H, έχουν παρόμοιες φαρμακολογικές ιδιότητες και ενδείξεις χρήσης. Η δράση τους είναι εύκολο να προβλεφθεί, γνωρίζοντας ότι καταστέλλουν τις επιδράσεις της ισταμίνης με τη μεσολάβηση των Η, υποδοχέων. Λείοι μύες. Κατά κανόνα, οι αναστολείς Η, καταστέλλουν την αντίδραση των λείων μυών στην ισταμίνη. Η πρόληψη του βρογχόσπασμου 508 Κεφάλαιο 25 αποδεικνύεται εύκολα in vivo και in vitro. Για παράδειγμα, μετά από χορήγηση ακόμη και σχετικά μικρών δόσεων ισταμίνης, τα ινδικά χοιρίδια πεθαίνουν από ασφυξία, αλλά με τη χρήση αναστολέα Η, μπορούν να επιβιώσουν μετά από χορήγηση δόσης ισταμίνης 100 φορές υψηλότερη από τη θανατηφόρα δόση. Σε αυτά τα ζώα, οι αναστολείς Η, εξαλείφουν πλήρως τον βρογχόσπασμο και σε περίπτωση αναφυλακτικών αντιδράσεων. Ωστόσο, στους ανθρώπους, εκτός από την ισταμίνη, άλλοι φλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως τα λευκοτριένια και ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, εμπλέκονται στην ανάπτυξη του βρογχόσπασμου και επομένως οι αναστολείς Η δεν είναι τόσο αποτελεσματικοί (Κεφάλαιο 26). Οι Η, -αναστολείς καταστέλλουν τη συσφιγκτική επίδραση της ισταμίνης στα μεγάλα αγγεία και, εξίσου, μια ταχύτερα επεκτεινόμενη επίδραση στα μικρά αγγεία, με τη μεσολάβηση του Η, -δεκτών των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η υπολειπόμενη αγγειοδιαστολή σχετίζεται με τη συμμετοχή των υποδοχέων Η2 των κυττάρων του λείου μυός και αποβάλλεται από τους αναστολείς Η2. Σύμφωνα με τις αλλαγές στον αγγειακό τόνο, η αρτηριακή πίεση αλλάζει επίσης. Τριχοειδής διαπερατότητα. Η, -αναστολείς εμποδίζουν την αύξηση της τριχοειδικής διαπερατότητας, την ανάπτυξη οιδήματος και φουσκάλων. Υπεραιμία και κνησμός. Η εμφάνιση ενός υπεραιμικού χείλους (ένα από τα συστατικά της τριάδας Lewis) και ο κνησμός μετά από ενδοδερμική χορήγηση ισταμίνης είναι δύο εκδηλώσεις της επίδρασής του στις νευρικές απολήξεις. και τα δύο εξαλείφονται με Η, -αναστολείς. Εξωκρινείς αδένες. Οι αναστολείς Ng δεν επηρεάζουν τη γαστρική έκκριση, αλλά αναστέλλουν την έκκριση που προκαλείται από ισταμίνη των σιελογόνων, δακρυϊκών και άλλων εξωκρινών αδένων. Πολλοί αναστολείς Η, έχουν επίσης επίδραση που μοιάζει με ατροπίνη και επομένως μπορούν να καταστέλλουν την έκκριση αδένων με χολινεργική νεύρωση και να μειώσουν την παραγωγή βλέννας στους αεραγωγούς. Αλλεργικές αντιδράσεις άμεσου τύπου. Η ισταμίνη είναι ένας από τους πιο ενεργούς μεσολαβητές φλεγμονής που απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια αλλεργικών αντιδράσεων (βλ. Παραπάνω). Ωστόσο, η συμβολή του στην ανάπτυξη των συμπτωμάτων είναι πολύ διαφορετική σε διαφορετικούς ιστούς και σε ζώα διαφορετικών ειδών, γι 'αυτό και η επίδραση των H, -αναστολέων δεν είναι η ίδια. Για παράδειγμα, στους ανθρώπους, αυτά τα φάρμακα εξαλείφουν πλήρως το οίδημα και τον κνησμό, και σε μικρότερο βαθμό - την αρτηριακή υπόταση. Perhapsσως αυτό οφείλεται στην απελευθέρωση από τα μαστοκύτταρα και άλλες ουσίες, ειδικά την προσταγλανδίνη D2, η οποία προκαλεί αγγειοδιαστολή (Roberts et al., 1980). Ο προβρογχόσπασμος Η, -αναστολείς είναι σχεδόν αναποτελεσματικοί (Dahlen et al., 1983). Κεντρικό νευρικό σύστημα. H, -αναστολείς της πρώτης γενιάς μπορούν να έχουν συναρπαστικές και καταθλιπτικές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Μερικές φορές οι ασθενείς που τα παίρνουν σε κανονικές δόσεις γίνονται ανήσυχοι, νευρικοί και υποφέρουν από αϋπνία. Η διέγερση είναι ένα χαρακτηριστικό σημάδι δηλητηρίασης με Η, -αποκλειστές. συχνά συνοδεύεται από επιληπτικές κρίσεις, ειδικά σε βρέφη. Ωστόσο, πολύ πιο συχνά οι H -αναστολείς σε συνήθεις δόσεις έχουν καταθλιπτική επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η οποία εκδηλώνεται με κατάθλιψη της συνείδησης, λήθαργο και υπνηλία. Ο βαθμός αυτής της επίδρασης διαφέρει από φάρμακο σε φάρμακο και ακόμη και η ανταπόκριση στο ίδιο φάρμακο είναι ατομική. Οι αιθανολαμίνες όπως η διφαινυδραμίνη είναι ιδιαίτερα ηρεμιστικές (Εικόνα 25.3). Η, -αναστολείς της δεύτερης γενιάς (για παράδειγμα, λοραταδίνη, σετιριζίνη, φεξοφεναδίνη) σε θεραπευτικές δόσεις σχεδόν δεν διεισδύουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Όταν λαμβάνονται, οι αντικειμενικοί δείκτες της καταθλιπτικής επίδρασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα (χρόνος ύπνου, ΗΕΓ και ψυχοφυσιολογικά δεδομένα) αλλάζουν όχι περισσότερο από τη λήψη εικονικού φαρμάκου (Simons and Simons, 1994). Λόγω του ηρεμιστικού αποτελέσματος των πρώτων γενεών H, -αναστολέων, συχνά είναι ανεπαρκώς ανεκτά και μη ασφαλή. Η δημιουργία φαρμάκων δεύτερης γενιάς, χωρίς αυτή την επίδραση, έχει γίνει ένα σημαντικό στάδιο στο δρόμο για την ευρεία χρήση των H -αναστολέων. Μερικοί αναστολείς Η μπορούν να αποτρέψουν την ασθένεια της κίνησης. Αυτή η πολύτιμη ιδιότητα σημειώθηκε αρχικά κατά τη λήψη διαϋδρινικού διαμετρήματος και στη συνέχεια διφαινυδραμίνη (ένας ενεργός μεταβολίτης της διαϋδρινικής διάστασης), πιπεραζίνη και παράγωγα προμεθαζίνης. Το πιο αποτελεσματικό φάρμακο για την πρόληψη της ασθένειας της κίνησης είναι η σκοπολαμίνη (Κεφάλαιο 7), και ως εκ τούτου μια παρόμοια ιδιότητα των Η, -αναστολέων, πιθανότατα οφείλεται στη Μ -αντιχολινεργική δράση. Αυτό το αποτέλεσμα είναι πιο έντονο με την προμεθαζίνη (βλ. Παρακάτω). co-ci: H2-CH2-N c-CH2-CH2-n n Διφαινυδραμίνη (αιθανολαμίνη), CH3 χλωρφαινιραμίνη 6 (αλκυλαμίνη) N-CH3 μεπιραμίνη (αιθυλενοδιαμίνη) χλωροκυκλοποίηση (πιπεραζίνη) RS2H5, CH3 S N-CH CH2-CH -N Προμεθαζίνη (φαινοθειαζίνη) Εικόνα 25.3. Τυπικοί εκπρόσωποι διαφορετικών ομάδων Η, -αναστολείς. ένα διμενυδρινικό άλας είναι ένας συνδυασμός ίσων γραμμομοριακών ποσοτήτων διφαινυδραμίνης και 8-χλωροθεοφυλλίνης. 6 Φαινιραμίνη - η ίδια δομή, αλλά χωρίς C1. c Τριπελεναμίνη - η ίδια δομή, αλλά χωρίς Н3СО. δ Cyclizine - η ίδια δομή, αλλά χωρίς C1. Λοραταδίνη (τρικυκλική πιπεριδίνη) Μ-αντιχολινεργική δράση. Πολλοί αποκλειστές Hb πρώτης γενιάς αναστέλλουν τις αποκρίσεις των Μ-χολινεργικών υποδοχέων στην ακετυλοχολίνη. Για ορισμένα φάρμακα, αυτό το αποτέλεσμα είναι τόσο έντονο που εκδηλώνεται σαφώς όταν χρησιμοποιείται στην κλινική (βλ. Παρακάτω). Τα φάρμακα δεύτερης γενιάς δεν δρουν στους Μ-χολινεργικούς υποδοχείς. Τοπική αναισθητική δράση. Ορισμένοι αποκλειστές Hb έχουν τοπική αναισθητική δράση και μερικοί από αυτούς (ειδικά η προμεθαζίνη) είναι πιο αποτελεσματικοί από την προκαΐνη. Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα παρατηρείται σε συγκεντρώσεις σε μη ισταμίνη και κινίνες 509 πόσες φορές υψηλότερες από αυτές που απαιτούνται για αντιισταμινική δραστηριότητα. Φαρμακοκινητική. Οι αναστολείς Ng απορροφώνται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό μετά τη χορήγηση από το στόμα επιτυγχάνεται μετά από 2-3 ώρες, το αποτέλεσμα διαρκεί συνήθως 4-6 ώρες και για ορισμένα φάρμακα πολύ περισσότερο (Πίνακας 25.1). Πίνακας 25.1. H, -αναστολείς Φάρμακα Διάρκεια δράσης, h Μορφές δοσολογίας Ενιαία δόση (για ενήλικες) Φάρμακα πρώτης γενιάς Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά - διβενζοξεπίνες Doxepin Ethanolamines Carbinoxamine Clemastine Διφαινυδραμίνη Dimenhydrinate Ethylenediamines Mepiramine Tripeleniphenylamine Φαινιδαμίνη Φάρμακα δεύτερης γενιάς Αλκυλαμίνες Acrivastin8 Piperazines Cetirizine Phthalazinones Azelastinab 8-24 Piperidinadines 4-6- 6 6 4-6 4-6 6-24 6-24 4-6 4-6 12-24 4-6 4-6 4-6 4-6 12-24 12-24 6 24 12 F, T, M f, t, t, t, m, και w, t, και f, t, mt, t, t, και f, t, και f , t, και w, tt και t, t, και, sw, ttttmmw, tt 10-150 mg 4-8 mg 1.34-2.68 mg 25-50 mg 50-100 mg 25-50 mg 25-50 mg, 100 mg (μακροχρόνια δράση) 37,5-75 mg 4 mg, 8-12 mg (διάρκεια δράση), 5-20 mg (ένεση 4 mg, 8-12 mg (μακράς δράσης), 5-20 mg (ένεση 25-100 mg 25-100 mg 50 mg 50 mg 12.5-50 mg 12.5- 50 mg 4 mg 25 mg 8 mg 5-10 mg 2 δόσεις αεροζόλ σε κάθε ρουθούνι Μία σταγόνα 10 mg 60 mg F - υγρές δοσολογικές μορφές για στοματική χορήγηση, Ι - παρασκευάσματα για ενέσεις, στερεές μορφές δοσολογίας για στοματική χορήγηση. α Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις φαινοθειαζίνες, βλ. Κεφ. 20. 6 Το φάρμακο έχει επίσης αντισεροτονεργική δράση. α Το φάρμακο έχει ήπια ηρεμιστική δράση. Μ - μορφές δοσολογίας που χρησιμοποιούνται τοπικά, υπόθετα C, Τ - 510 Κεφάλαιο 25 Έχουν γίνει λίγες μεγάλες μελέτες στη φαρμακοκινητική των αναστολέων Hj. Η μέγιστη συγκέντρωση διφαινυδραμίνης στον ορό μετά τη χορήγηση από το στόμα επιτυγχάνεται μετά από περίπου 2 ώρες, στη συνέχεια για περίπου 2 ώρες η συγκέντρωση παραμένει σχεδόν στο ίδιο επίπεδο και στη συνέχεια μειώνεται γρήγορα. Το T1 / 2 είναι 4-8 ώρες. Το φάρμακο διανέμεται σε όλα τα όργανα, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος, και απεκκρίνεται στα ούρα κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών. Άλλοι αποκλειστές πρώτης γενιάς Hb πιστεύεται ότι καθαρίζονται με τον ίδιο τρόπο (Paton και Webster, 1985). Δεν είναι ακόμη γνωστό εάν οι αναστολείς Hj συσσωρεύονται στο δέρμα και τους βλεννογόνους. Παρ 'όλα αυτά, μετά τη λήψη ορισμένων φαρμάκων μακράς δράσης, η τοπική αντίδραση στην ενδοδερμική χορήγηση ισταμίνης ή αλλεργιογόνου καταστέλλεται εντός 36 ωρών ή περισσότερο ακόμη και σε πολύ χαμηλή συγκέντρωση ορού του φαρμάκου. Επομένως, οι συνιστώμενες δόσεις πρέπει να προσεγγίζονται μεμονωμένα (Πίνακας 25.1) και, σε ορισμένες περιπτώσεις, η συχνότητα χορήγησης πρέπει να μειωθεί. Ένας από τους ισχυρότερους αποκλειστές υποδοχέων ισταμίνης, το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό δοσολογικό δοχείο (Κεφάλαιο 19), είναι σχεδόν 800 φορές πιο ενεργό από τη διφαινυδραμίνη (Sullivan 1982; Richelson, 1979). Perhapsσως αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η δοξεπίνη βοηθά συχνά τους ασθενείς με χρόνια κνίδωση με την αναποτελεσματικότητα άλλων Η -αναστολέων. χρησιμοποιείται εσωτερικά ή τοπικά. Όπως πολλά άλλα φάρμακα με υψηλό μεταβολικό ρυθμό Η, οι β-αποκλειστές αποβάλλονται ταχύτερα στα παιδιά από ό, τι στους ενήλικες, και ιδιαίτερα αργά σε άτομα με σοβαρή ηπατική νόσο. Οι H -αποκλειστές είναι ένα από τα πολλά φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα των μικροσωμικών ενζύμων του ήπατος και ως εκ τούτου μπορούν να αυξήσουν τον δικό τους μεταβολισμό (Paton and Webster, 1985; Simons and Simons, 1988). Η δεύτερη γενιά ng blocker loratadine απορροφάται γρήγορα από το γαστρεντερικό σωλήνα και, υπό τη δράση μικροσωματικών ηπατικών ενζύμων, μετατρέπεται σε ενεργό μεταβολίτη (Simons and Simons, 1994). Αυτή η διαδικασία μπορεί να διαταραχθεί κατά τη λήψη άλλων φαρμάκων που επίσης μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα. Οι άλλοι δύο αποκλειστές δεύτερης γενιάς, αποκλειστές που έχουν ήδη διακοπεί, η αστεμιζόλη και η τερφεναδίνη, μετατρέπονται σε ενεργούς μεταβολίτες από τα ίδια ένζυμα. Διαπιστώθηκε ότι με ασθένειες του ήπατος ή λήψη φαρμάκων που καταστέλλουν ισοένζυμα της υποοικογένειας IIIA του κυτοχρώματος P450, και τα δύο φάρμακα προκαλούν περιστασιακά μια απειλητική για τη ζωή αρρυθμία - ταχυκαρδία πιρουέτας. Για το λόγο αυτό, η τερφεναδίνη διακόπηκε το 1998 και η αστεμιζόλη διακόπηκε το 1999. Η λοραταδίνη, η σετιριζίνη (ένας ενεργός μεταβολίτης της υδροξυζίνης), η φεξοφεναδίνη (ένας ενεργός μεταβολίτης της τερφεναδίνης) και η αζελαστίνη δεν παρατείνουν την επαναπόλωση και δεν προκαλούν ταχυκαρδία ταχυκαρδία (DuBuske, 1999). Η κετιριζίνη, η λοραταδίνη και η φεξοφεναδίνη απορροφώνται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα και αποβάλλονται κυρίως αμετάβλητα: τα δύο πρώτα φάρμακα στα ούρα και το τελευταίο στα κόπρανα (Brogden και McTavish, 1991; Spencer et al., 1993; Barnes et al. ., 1993, Russell etal., 1998). Παρενέργειες. Η πιο συνηθισμένη παρενέργεια των H] αποκλειστών πρώτης γενιάς είναι η καταστολή. Μερικές φορές μπορεί να είναι χρήσιμο, αλλά πολύ πιο συχνά είναι ανεπιθύμητο, καθώς μειώνει την απόδοση. Με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμάκων που καταστέλλουν το κεντρικό νευρικό σύστημα ή την κατανάλωση αλκοόλ, αυτό το αποτέλεσμα ενισχύεται, οδηγώντας σε εξασθενημένες κινητικές δεξιότητες (Roehrs et al., 1993). Άλλες παρενέργειες που σχετίζονται με την επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι ζάλη, εμβοές, λήθαργος, έλλειψη συντονισμού, κόπωση, θολή όραση, διπλωπία, ευφορία, ευερεθιστότητα, αϋπνία, τρόμος. Η επόμενη πιο συχνή παρενέργεια του H, των αποκλειστών είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές: μειωμένη όρεξη, ναυτία, έμετος, επιγαστρική δυσφορία, δυσκοιλιότητα ή διάρροια. Για να τα αποτρέψετε, θα πρέπει να πάρετε το φάρμακο με τα γεύματα. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι αναστολείς Η, αυξάνουν την όρεξη και προκαλούν αύξηση βάρους. Οι παρενέργειες μερικών Hi-blockers πρώτης γενιάς, που πιθανόν σχετίζονται με τη δράση αποκλεισμού της Μ-χολίνης, περιλαμβάνουν ξηροστομία και αεραγωγούς (μερικές φορές προκαλώντας βήχα), κατακράτηση ούρων ή αυξημένη και επώδυνη ούρηση. Η, -αναστολείς δεύτερης γενιάς είναι απαλλαγμένες από τις αναφερόμενες παρενέργειες. Καρκινογένεση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας βραχυπρόθεσμης μελέτης που διεξήχθη σε ένα μη τυποποιημένο πειραματικό μοντέλο, σε ποντίκια, με φόντο μερικούς αναστολείς Η, ο πολλαπλασιασμός κυττάρων μελανώματος και ινοσαρκώματος που εγχύθηκαν σε αυτούς αυξήθηκε (Brandes et al., 1994 ). Ωστόσο, πειραματικές μελέτες σε τυπικά μοντέλα και κλινικές παρατηρήσεις δεν επιβεβαιώνουν την καρκινογένεση αυτών των φαρμάκων (Food and Drug Administration, 1994). Άλλες παρενέργειες. Η φαρμακευτική αλλεργία είναι δυνατή κατά τη λήψη εσωτερικών αναστολέων H, αλλά πολύ πιο συχνά παρατηρείται όταν εφαρμόζεται τοπικά. Έτσι, εμφανίζεται συχνά αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής, εμφανίζεται πυρετός και φωτοευαισθησία. Οι αιματολογικές επιπλοκές (λευκοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, αιμολυτική αναιμία) είναι πολύ σπάνιες. Έχουν αναφερθεί οι τερατογόνες επιδράσεις των παραγώγων πιπεραζίνης, αλλά εκτεταμένες κλινικές μελέτες δεν έχουν βρει καμία σχέση μεταξύ της πρόσληψής τους και της εμβρυϊκής δυσπλασίας. Δεδομένου ότι το H, -αναστολείς επηρεάζουν τα αποτελέσματα των αλλεργικών δερματικών δοκιμών, πριν πραγματοποιήσετε το τελευταίο, είναι απαραίτητο να σταματήσετε να παίρνετε τέτοια φάρμακα εκ των προτέρων. Σε οξεία δηλητηρίαση με H, -αναστολείς, ο μεγαλύτερος κίνδυνος είναι η διεγερτική τους επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Υπάρχουν παραισθήσεις, διέγερση, αταξία, μειωμένος συντονισμός, αθέτωση, σπασμοί. Η κλινική εικόνα - μεγάλοι μαθητές που δεν ανταποκρίνονται, έξαψη προσώπου, ταχυκαρδία κόλπων, κατακράτηση ούρων, ξηροστομία και πυρετός - μοιάζει πολύ με δηλητηρίαση από ατροπίνη. Σε σοβαρές περιπτώσεις, αναπτύσσεται βαθύ κώμα και ο θάνατος εμφανίζεται μέσα σε 2-18 ώρες ως αποτέλεσμα καρδιαγγειακής ανεπάρκειας και αναπνευστικής καταστολής. Η θεραπεία περιορίζεται στην εξάλειψη των συμπτωμάτων και στη διατήρηση των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων. Ομάδες αποκλεισμού Hj. Τα χαρακτηριστικά των ομάδων αναστολέων Hj που διαφέρουν στη χημική δομή περιγράφονται παρακάτω. Οι εκπρόσωποι κάθε ομάδας φαρμάκων φαίνονται στον πίνακα. 25.1. Παράγωγα διβενζοξεπίνης. Ο μόνος εκπρόσωπος αυτής της ομάδας - η δοξεπίνη - αναφέρεται επίσημα στα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (Κεφάλαιο 19), αλλά έχει επίσης ισχυρό αποτέλεσμα αποκλεισμού Η]. Η δοξεπίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και έχει Μ-αντιχολινεργική δράση. Είναι καλύτερα ανεκτό από ασθενείς που πάσχουν από κατάθλιψη. Άλλες φορές δεν ανέχονται καλά αυτό το φάρμακο, αφού ακόμη και σε πολύ χαμηλές δόσεις (για παράδειγμα, 20 mg) μπορεί να προκαλέσει αποπροσανατολισμό και σύγχυση. Αιθανολαμίνες. Ένας τυπικός εκπρόσωπος είναι η διφαινυδραμίνη. Οι αιθανολαμίνες έχουν έντονο Μ-αντιχολινεργικό αποτέλεσμα και, πιο συχνά από άλλες, έχουν ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Υπνηλία παρατηρείται σε περίπου τους μισούς ασθενείς που τις λαμβάνουν σε κανονικές δόσεις. Οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι σπάνιες. Αιθυλενοδι αμίνες. Ένας τυπικός εκπρόσωπος είναι η πυριλαμίνη. Μερικοί από τους πιο επιλεκτικούς Ngblokators ανήκουν σε αυτήν την ομάδα. Αν και έχουν μάλλον ασθενή επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, πολλοί άνθρωποι σημειώνουν υπνηλία όταν τα παίρνουν. Οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι συχνές. Αλκυλαμίνες. Η χλωροφαιναμίνη είναι ένας τυπικός αντιπρόσωπος. Αυτοί είναι μερικοί από τους πιο ισχυρούς αποκλειστές Ng. Σπάνια προκαλούν υπνηλία και ως εκ τούτου είναι καλύτερα από άλλα για καθημερινή χρήση. Παρ 'όλα αυτά, πολλοί ασθενείς εξακολουθούν να σημειώνουν ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Σε σύγκριση με φάρμακα άλλων ομάδων, οι αλκυλαμίνες έχουν πιο συχνά συναρπαστική επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Πιπεραζίνες πρώτης γενιάς. Ο πρώτος εκπρόσωπος αυτής της ομάδας - η χλωροκυκλιζίνη - ενεργεί περισσότερο από άλλους και σπάνια προκαλεί υπνηλία. Η υδροξυζίνη είναι ένα φάρμακο μακράς δράσης που χρησιμοποιείται ευρέως για αλλεργικές δερματικές αντιδράσεις. η έντονη αντιπυριτική του δράση μπορεί να σχετίζεται με ισχυρή ανασταλτική επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η κυκλοζίνη και η μεκλοσίνη χρησιμοποιούνται κυρίως για την πρόληψη της ασθένειας της κίνησης, αν και υπάρχουν περισσότερες αποτελεσματικά φάρμακα - προμεθαζίνη, διφαινυδραμίνη, διυδροϋδρική και επίσης σκοπολαμίνη (βλ. παρακάτω). Πιπεραζίνες δεύτερης γενιάς. Ο μόνος εκπρόσωπος αυτής της ομάδας - η σετιριζίνη - έχει ασθενές Μ -αντιχολινεργικό αποτέλεσμα. Σχεδόν δεν διεισδύει στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά προκαλεί υπνηλία λίγο πιο συχνά από άλλους αναστολείς Η δεύτερης γενιάς. Φαινοθειαζίνες. Ένας τυπικός εκπρόσωπος είναι η προμεθαζίνη. Σχεδόν όλα τα φάρμακα αυτής της ομάδας αποκλείουν όχι μόνο υποδοχείς Η, αλλά και Μ -χολινεργικούς υποδοχείς. Επί του παρόντος, η προμεθαζίνη, η οποία έχει έντονο ηρεμιστικό αποτέλεσμα, και πολλά από τα παράγωγά της συνταγογραφούνται κυρίως ως αντιεμετικά (Κεφάλαιο 38). Πιπεριδίνες πρώτης γενιάς. Αυτά περιλαμβάνουν κυπροεπταδίνη και φαινινταμίνη. Η ιδιαιτερότητα της κυπροεπταδίνης είναι ότι έχει όχι μόνο αντιισταμινική, αλλά και αντισεροτονινεργική δράση. Η κυπροεπταδίνη και η φαινινταμίνη προκαλούν υπνηλία και έχουν ισχυρό Μ-αντιχολινεργικό αποτέλεσμα. Πιπεριδίνες δεύτερης γενιάς. Ένας τυπικός εκπρόσωπος είναι η τερφεναδίνη. Όπως προαναφέρθηκε, η τερφεναδίνη και η αστεμιζόλη διακόπηκαν επειδή κατά καιρούς προκαλούσαν απειλητικές για τη ζωή αρρυθμίες - ταχυκαρδία πιρουέτας. Αυτό δεν είναι τυπικό για τις σύγχρονες πιπεριδίνες - λοραταδίνη και φεξοφεναδίνη. Έχουν πολύ υψηλή εκλεκτικότητα για υποδοχείς Η, και δεν έχουν σχεδόν καθόλου Μ -αντιχολινεργική δράση. Τα φάρμακα αυτής της ομάδας διαπερνούν ελάχιστα το κεντρικό νευρικό σύστημα. Όλα αυτά εξηγούν τον χαμηλό κίνδυνο παρενεργειών με το διορισμό πιπεριδίνης δεύτερης γενιάς. Η χρήση αναστολέων Η, παίζει σημαντικό ρόλο στη συμπτωματική θεραπεία των άμεσων αλλεργικών αντιδράσεων. Επιπλέον, μερικά από αυτά έχουν καταθλιπτική επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, επομένως χρησιμοποιούνται ως υπνωτικά χάπια και για την πρόληψη της ασθένειας κίνησης. Αλλεργικές ασθένειες. Οι αναστολείς Η1 είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί για άμεσες αλλεργικές αντιδράσεις, που εκδηλώνονται με ρινίτιδα, κνίδωση και επιπεφυκίτιδα. Ωστόσο, εξαλείφουν μόνο τα συμπτώματα που προκαλούνται από την έκκριση ισταμίνης κατά την αντίδραση αντισωμάτων με αντιγόνα. Στο βρογχικό άσθμα, οι αποκλειστές Ng είναι αναποτελεσματικοί και με τη μορφή μονοθεραπείας είναι άχρηστοι (Κεφάλαιο 28). Σε αναφυλακτικές αντιδράσεις, στις οποίες ο κύριος ρόλος παίζεται όχι από την ισταμίνη, αλλά από άλλους μεσολαβητές της φλεγμονής, η αδρεναλίνη χρησιμεύει ως βάση θεραπείας, ενώ η Ngblokato-Histamine και οι κινίνες 511 ry είναι μόνο ένας βοηθητικός παράγοντας. Αυτό ισχύει και για το έντονο οίδημα του Quincke, το οποίο συνοδεύεται από απειλητική για τη ζωή ασφυξία. Η, -αναστολείς αντιμετωπίζουν επιτυχώς πολλές αλλεργικές αναπνευστικές παθήσεις. Με την εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα και την επιπεφυκίτιδα (πυρετός του χόρτου), εξαλείφουν το φτέρνισμα, τη ρινική καταρροή, τον φαγούρα στα μάτια και τη μύτη, τον πονόλαιμο. Βοηθούν σχεδόν όλους τους ασθενείς καλά, ειδικά στην αρχή της περιόδου ανθοφορίας, όταν υπάρχει ακόμη λίγη γύρη στον αέρα. Ωστόσο, οι αναστολείς Η, είναι λιγότερο αποτελεσματικοί με υψηλή συγκέντρωση αλλεργιογόνων, παρατεταμένη επαφή μαζί τους, έντονο πρήξιμο του ρινικού βλεννογόνου. Τοπικά Η, οι αποκλειστές όπως η λεβοκαμπαστίνη έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικοί στην αλλεργική επιπεφυκίτιδα και τη ρινίτιδα (Janssens and Vanden Bussche, 1991). Στις Ηνωμένες Πολιτείες, αυτό το φάρμακο διατίθεται με τη μορφή οφθαλμικών σταγόνων (Κεφάλαιο 66) και αεροζόλ για ενδορινική χορήγηση. H, -αναστολείς βοηθούν καλά σε ορισμένες αλλεργικές δερματικές παθήσεις, ειδικά με οξεία κνίδωση. Ωστόσο, είναι πιθανό να ανακουφίσουν τον κνησμό καλύτερα από το οίδημα και το ερύθημα. Με τη χρόνια κνίδωση, η επίδραση είναι μικρότερη, αλλά ακόμα αισθητή σε πολλούς ασθενείς. Ελλείψει αυτού, είναι χρήσιμο να χρησιμοποιήσετε συνδυασμό αποκλειστών Hg και H2. Όπως ήδη αναφέρθηκε, για τη χρόνια κνίδωση, ανθεκτική σε πολλούς αναστολείς υποδοχέων ισταμίνης, η δοξεπίνη βοηθά μερικές φορές. Το οίδημα του Quincke θεραπεύεται με αναστολείς Hj, αλλά σε σοβαρές περιπτώσεις, ειδικά με απειλητική για τη ζωή ασφυξία, το φάρμακο εκλογής είναι η αδρεναλίνη (Κεφάλαιο 10). Επιπλέον, μπορείτε να αντιστοιχίσετε H, -blockkers in / in. Χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία του κνησμού. Συχνά ανακουφίζουν τα συμπτώματα της διάχυτης νευροδερματίτιδας ή της δερματίτιδας εξ επαφής (αν και τα τοπικά γλυκοκορτικοειδή είναι πιο αποτελεσματικά) και βοηθούν με τα τσιμπήματα εντόμων και την αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής που προκαλείται από φυτά σουμάκι. Ο κνησμός μη αλλεργικής φύσης είναι μερικές φορές επίσης επιδεκτικός σε θεραπεία με Η, -αποκλειστές, οι οποίοι εφαρμόζονται καλύτερα τοπικά και λιγότερο συχνά στο εσωτερικό. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι η τοπική εφαρμογή των H -αναστολέων μπορεί να περιπλέκεται από αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής. Η δοξεπίνη είναι πιο αποτελεσματική από άλλους αναστολείς Ng στην αναστολή δερματικά συμπτώματαπου προκαλείται από την έκκριση ισταμίνης, ιδίως κνησμού. H, -αποκλειστές πρέπει να ακυρώνονται πολύ πριν γίνουν αλλεργικές δερματικές δοκιμές, διαφορετικά τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμών θα είναι αναξιόπιστα. Στην ασθένεια του ορού, οι H, β-αποκλειστές εξαλείφουν την κνίδωση και το οίδημα, αλλά ο πυρετός και η αρθραλγία, κατά κανόνα, δεν το κάνουν. Η, -αναστολείς βοηθούν καλά σε πολλές φαρμακευτικές αλλεργικές αντιδράσεις, ειδικά εκείνες που εμφανίζονται με κνησμό, κνίδωση, οίδημα Quincke. με εντατική θεραπεία, μειώνονται επίσης τα συμπτώματα των ανοσοσυμπλεγμάτων αλλεργικών αντιδράσεων. Όπως ήδη αναφέρθηκε, με μια ισχυρή απελευθέρωση ισταμίνης, η αδρεναλίνη είναι το κύριο φάρμακο και οι αναστολείς Η είναι μόνο ένας βοηθητικός παράγοντας. Μερικές φορές, πριν πάρετε ένα φάρμακο που διεγείρει την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, αρκεί να συνταγογραφήσετε εκ των προτέρων αναστολείς H], έτσι ώστε τα συμπτώματα να είναι πολύ ασθενέστερα. Αιχμηρός αναπνευστικές ασθένειες ... Σε αντίθεση με τη δημοφιλή πεποίθηση, το H, οι αποκλειστές είναι άχρηστοι για αυτές τις ασθένειες. Παρόλο που τα H, -αναστολείς της πρώτης γενιάς, λόγω της αδύναμης δράσης του Μ -χολινοφραγμού, μειώνουν το κοινό κρυολόγημα, αλλά η ξήρανση του βλεννογόνου της μύτης μπορεί να κάνει περισσότερο κακό παρά καλό. Επιπλέον, προκαλούν υπνηλία. Ασθένεια κίνησης, αιθουσαία ζάλη και καταστολή. Η σκοπολαμίνη (από το στόμα, δερματικά ή παρεντερικά) προλαμβάνει και ανακουφίζει από την ασθένεια της κίνησης καλύτερα από άλλα φάρμακα, αλλά σε ήπιες περιπτώσεις, βοηθούν και ορισμένοι αναστολείς Hj. το πλεονέκτημά τους είναι ο χαμηλότερος κίνδυνος παρενεργειών. Χρησιμοποιούνται διμενυδρινική και πιπεραζίνες (π.χ. κυκλοζίνη, μηκλοσίνη). Η προμεθαζίνη (από την ομάδα φαινοθειαζίνης) είναι πιο αποτελεσματική και έχει αντιεμετικές επιδράσεις, αλλά προκαλεί έντονη υπνηλία. Στην ιδανική περίπτωση, κάθε φάρμακο θα πρέπει να συνταγογραφείται 512 Κεφάλαιο 25 περίπου μία ώρα πριν από την αναμενόμενη ασθένεια κίνησης. Η λήψη μετά την εμφάνιση ναυτίας και εμέτου, κατά κανόνα, είναι άχρηστη. Μερικοί αναστολείς Hp (ειδικά η διαϋδρενική διάσταση και η μεκλοζίνη) χρησιμοποιούνται συχνά για το σύνδρομο Meniere και άλλους τύπους αιθουσαίου ίλιγγο. Για τη θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από αντικαρκινική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, χρησιμοποιείται μόνο η προμεθαζίνη των αποκλειστών Nr. εκτός από αυτό, υπάρχουν και άλλα αποτελεσματικά αντιεμετικά (Κεφάλαιο 38). Η διφαινυδραμίνη χρησιμοποιείται για εξωπυραμιδικές διαταραχές που έχουν προκύψει κατά τη λήψη φαινοθειαζινών. Λόγω της Μ-αντιχολινεργικής δράσης, αυτό το φάρμακο μπορεί να συνταγογραφηθεί στα αρχικά στάδια της θεραπείας της νόσου του Πάρκινσον (Κεφάλαιο 22), αν και υπάρχουν πιο ενεργά Μ-αντιχολινεργικά, για παράδειγμα, τριεξυφαινιδίλη. Μερικοί αποκλειστές Ng προκαλούν υπνηλία, γι 'αυτό χρησιμοποιούνται ως υπνωτικά χάπια. Αυτές (κυρίως διφαινυδραμίνη) βρίσκονται συχνά σε διάφορα μη συνταγογραφούμενα φάρμακα για την αϋπνία. Αυτά τα φάρμακα είναι συνήθως αναποτελεσματικά στις συνιστώμενες δόσεις, αν και υπνηλία εξακολουθεί να εμφανίζεται σε ορισμένους ασθενείς. Η υδροξυσίνη και η διφαινυδραμίνη έχουν ηρεμιστικό και ήπιο αγχολυτικό αποτέλεσμα, επομένως χρησιμοποιούνται ως ήπια ηρεμιστικά. Διεγερτικά και αναστολείς των υποδοχέων Η3 Αρχικά, οι υποδοχείς Η3 περιγράφονταν ως προσυναπτικοί υποδοχείς που βρίσκονται σε ισταμινεργικές νευρικές απολήξεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα και παρέχουν ανατροφοδότηση του σχηματισμού και απελευθέρωσης ισταμίνης (Arrang et al., 1983). Στη συνέχεια, διαπιστώθηκε ότι περιέχονται σε πολλούς ιστούς και ρυθμίζουν την έκκριση όχι μόνο ισταμίνης, αλλά και άλλων μεσολαβητών, όπως ακετυλοχολίνη, ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη, σεροτονίνη (Leurs et al. , 1998). Οι υποδοχείς Η3, όπως και άλλοι τύποι υποδοχέων ισταμίνης, συνδέονται με πρωτεΐνες G. η διέγερση των υποδοχέων Η3 οδηγεί σε μείωση της εισόδου ασβεστίου στο κύτταρο. Ο Η-διεγερτικός R-a-μεθυλ-ισταμίνη έχει συγγένεια με τους υποδοχείς H3 σχεδόν 1500 φορές υψηλότερος από τους υποδοχείς H2 και 3000 φορές υψηλότερος από τους υποδοχείς Hj (Timmerman, 1990). Η ανάπτυξη τέτοιων εξαιρετικά εκλεκτικών και ισχυρών διεγερτικών Η3 ήταν μια σημαντική πρόοδος στη μελέτη των λειτουργιών των υποδοχέων Η3. Το 1999, προσδιορίστηκε η δομή των υποδοχέων Η3 (Lovenberg et al., 1999). Αυτό θα επιτρέψει στο εγγύς μέλλον να δημιουργήσει σειρές γενετικά τροποποιημένων ζώων για περαιτέρω μελέτη του φυσιολογικού ρόλου αυτών των υποδοχέων. Πρόσφατα, μια άλλη ισομορφή υποδοχέων Η3 βρέθηκε στον εγκέφαλο των ινδικών χοιριδίων (Tardivel-Lacome et al., 2000). Δεν είναι ακόμη γνωστό εάν οι άνθρωποι το έχουν και αν οι λειτουργίες των δύο ισομορφών των υποδοχέων Η3 στα ινδικά χοιρίδια διαφέρουν. Πολλοί από τους πρώτους αναστολείς Η3 (για παράδειγμα, ιμπρομιδίνη και βουριμαμίδη) αλληλεπιδρούσαν επίσης με υποδοχείς Η2. Ο πρώτος εκλεκτικός αποκλειστής Η3 που χρησιμοποιήθηκε σε πειράματα ήταν η θειοπεραμίδη (Timmerman, 1990). Αυτός ο ισχυρός αποκλειστής H3 εξακολουθεί να χρησιμοποιείται ευρέως σήμερα. Δημιουργήθηκαν επίσης άλλα φάρμακα: ο κλοβενπροπίτης συνδέεται με τους υποδοχείς του Η3 αναστρέψιμα και η Ν-αιθοξυκαρβονυλο-2-αιθοξυ-1,2-διϋδροκινολίνη (EEDQ)-μη αναστρέψιμα. Είναι γνωστό ότι η ρυθμιστική καταστολή της λειτουργίας πολλών οργάνων πραγματοποιείται μέσω υποδοχέων Η3. Τα διεγερτικά H3 προκαλούν υπνηλία αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των υποδοχέων H1 του ΚΝΣ που είναι υπεύθυνοι για τη διατήρηση της εγρήγορσης (Monti, 1993). Η διέγερση των υποδοχέων H3 μειώνει την κινητικότητα του ειλεού που προκαλείται από διεγερτικά Hj, και επίσης μειώνει το επίπεδο ισταμίνης (και επομένως γαστρίνης) στον γαστρικό βλεννογόνο (Hollande et al., 1993). Τα διεγερτικά Η3 αποτρέπουν επίσης τον βρογχόσπασμο που προκαλείται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων Η,. Το 1987, οι υποδοχείς Η3 ανακαλύφθηκαν στο καρδιαγγειακό σύστημα και τα διεγερτικά Η3 αποδείχθηκαν ότι αναστέλλουν τη μετάδοση διέγερσης στις απολήξεις των συμπαθητικών ινών αγγειοσυσπαστικών και προκαλούν διαστολή μεσεντερικής αρτηρίας σε ινδικά χοιρίδια (Ishikawa and Sperelakis, 1987). Αργότερα, βρέθηκαν υποδοχείς Η3 σε απολήξεις συμπαθητικών νεύρων στην ανθρώπινη φλέβα, όπου τα διεγερτικά Η3 εμπόδισαν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης (Molderrings et al., 1992). Επιπλέον, οι υποδοχείς Η3 έχουν αρνητική χρονοτροπική δράση. Προφανώς, σε φυσιολογικές συνθήκες, η επίδρασή τους στην απελευθέρωση νορεπινεφρίνης σχεδόν δεν εκδηλώνεται, αλλά με αύξηση του συμπαθητικού τόνου (για παράδειγμα, με ισχαιμία), καταστέλλουν αυτήν την απελευθέρωση (Imamura et al. , 1994). Επί του παρόντος, οι ερευνητές δίνουν όλο και περισσότερη προσοχή στη δημιουργία υποκαταστατών υποδοχέων Η3. Perhapsσως, τα διεγερτικά H3 θα βρουν εφαρμογή ως παράγοντες προστασίας του γαστρικού βλεννογόνου, καθώς και αντιφλεγμονώδη, αντισπασμωδικά και θα βοηθήσουν στη θεραπεία του σηπτικού σοκ, της καρδιακής ανεπάρκειας και του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Οι αναστολείς H3 προτείνονται για χρήση στην παχυσαρκία, τη γνωστική εξασθένηση και τη διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας στα παιδιά (Leurs et al., 2000). Πολλά ισχυρά και εκλεκτικά διεγερτικά H3 και αναστολείς H3 έχουν ήδη δημιουργηθεί, αλλά κανένα δεν έχει ακόμη εγκριθεί για χρήση σε Kinins. Όταν προκαλούνται βλάβες στους ιστούς, αλλεργίες, ιογενείς λοιμώξεις και άλλες φλεγμονώδεις διεργασίες, ενεργοποιείται μια σειρά από πρωτεολυτικές αντιδράσεις, οδηγώντας στο σχηματισμό κινών στους ιστούς - βραδυκινίνη και καλλιδίνη (Wachtfogel et al., 1993). Δρουν τοπικά, προκαλώντας πόνο, αυξημένη διαπερατότητα και αγγειοδιαστολή, ενισχύοντας τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Έτσι, οι κινίνες ανήκουν σε φλεγμονώδεις μεσολαβητές. Ενδιαφέρουσες ανακαλύψεις έχουν γίνει σε αυτόν τον τομέα τα τελευταία χρόνια. Οι μεταβολίτες κινίνης, που κάποτε θεωρούνταν ανενεργά απόβλητα, τώρα θεωρούνται ισχυροί φλεγμονώδεις μεσολαβητές που προκαλούν πόνο. Αυτά τα πεπτίδια αλληλεπιδρούν με ειδικούς υποδοχείς που εμφανίζονται όταν ο ιστός έχει υποστεί βλάβη. Perhapsσως αυτές οι ανακαλύψεις να βοηθήσουν στη δημιουργία νέων φαρμάκων για τη θεραπεία χρόνιων φλεγμονωδών διεργασιών. Ιστορική αναφορά. Στις δεκαετίες 1920-1930. Ο Frey και οι συνεργάτες του Kraut και Werle ανακάλυψαν μια υποτασική ουσία στα ούρα και έδειξαν ότι βρίσκεται επίσης στο σάλιο, στο πλάσμα και σε πολλούς ιστούς. Το πάγκρεας είναι ιδιαίτερα πλούσιο σε αυτά, επομένως η ουσία ονομάστηκε καλλικρέιν από την αρχαία ελληνική ονομασία του αδένα - καλλικρέας. Το 1937, οι Werle, Goetze και Keppler διαπίστωσαν ότι υπό τη δράση των καλλικρεϊνών σχηματίζεται μια ορισμένη δραστική ουσία από τον ανενεργό πρόδρομο πλάσματος. Το 1948, οι Werle και Berek ονόμασαν αυτή τη δραστική ουσία καλλιδίνη και έδειξαν ότι είναι ένα πολυπεπτίδιο που διασπάται από μια σφαιρίνη πλάσματος, την οποία ονόμασαν καλλιδινογόνο (Werle, 1970). Το ενδιαφέρον για αυτές τις ανακαλύψεις αυξήθηκε μετά τους Rosha-e-Silva et al. το 1949, αναφέρθηκε ότι υπό τη δράση τρυψίνης ή κάποιων δηλητηρίων φιδιού, σχηματίζεται μια ουσία από τη σφαιρίνη πλάσματος που μειώνει την αρτηριακή πίεση και προκαλεί αργή σύσπαση του εντέρου. Λόγω της χαμηλής ταχύτητας αυτής της αντίδρασης, αποκαλούσαν την ουσία bradykinj (από τα ελληνικά bradys - αργά και κινέιν - να κινούνται). Στη δεκαετία του 1960. Elliott et al. απομονωμένη βραδυκινίνη, και Boissonne et al. συνθέτει αυτήν την ουσία. Σύντομα διαπιστώθηκε ότι η καλλιδίνη είναι ένα απο-καπεπτίδιο-βραδυκινίνη με ένα επιπλέον υπόλειμμα λυσίνης στο Ν-άκρο. Αυτές οι ουσίες, ευρέως διαδεδομένες στη ζωντανή φύση, σχηματίζουν μια ομάδα πολυπεπτιδίων που είναι παρόμοια σε χημική δομή και φαρμακολογικές ιδιότητες. Όλη η ομάδα συνήθως ονομάζεται kshshny και η καλλιδίνη και η βραδυκινίνη ονομάζονται κινίνες πλάσματος. Το 1970 οι Ferreira et al. απομόνωσαν μια ουσία που ενισχύει την επίδραση της βραδυκινίνης από το δηλητήριο του βραζιλιάνικου φιδιού girarax (Bothrops jararaca) (Ferreira et al., 1970). Ένα χρόνο αργότερα, ουσίες, αναστολείς του ΜΕΑ, απομονώθηκαν από το ίδιο δηλητήριο (Ondetti et al., 1971). Αργότερα αποδείχθηκε ότι το ACE και η κινινάση II είναι το ίδιο ένζυμο (Erdos, 1977). Σήμερα, οι αναστολείς ΜΕΑ (Κεφάλαιο 31) χρησιμοποιούνται ευρέως στην αρτηριακή υπέρταση, τη διαβητική νεφροπάθεια, την καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς και στη θεραπεία ασθενών που έχουν υποστεί έμφραγμα του μυοκαρδίου. Το 1980, με βάση τις διαφορές στη συγγένεια για ανάλογα κινίνης, εντοπίστηκαν δύο τύποι υποδοχέων κινίνης - Β! και Β2 (Regoli and Barabe, 1980). Η δομή και των δύο τύπων υποδοχέων έχει πλέον διευκρινιστεί. Στα μέσα της δεκαετίας του 1980. έχουν παρασκευαστεί αναστολείς υποδοχέων κινίνης πρώτης γενιάς (Vavrek and Stewart, 1985). Φάρμακα δεύτερης γενιάς που μπλοκάρουν επιλεκτικά και τους δύο τύπους υποδοχέων εμφανίστηκαν στις αρχές της δεκαετίας του 1990. η εφαρμογή τους βοήθησε στην καλύτερη κατανόηση των λειτουργιών των κινινών. Η αναπαραγωγή μιας σειράς ποντικών με αδρανοποιημένο γονίδιο για υποδοχείς Β2 (Borkowski et al., 1995) επέτρεψε μια βαθύτερη μελέτη του ρόλου της βραδυκινίνης στο καρδιαγγειακό σύστημα. Ισταμίνη και κινίνες 513 Σύστημα Καλλικρεΐνης-κινίνης Σύνθεση και μεταβολισμός των κινινών. Η βραδυκινίνη είναι ένα μη -πεπτίδιο. Η καλλιδίνη έχει ένα πρόσθετο Ν-τελικό υπόλειμμα λυσίνης, γι 'αυτό και μερικές φορές ονομάζεται λυσυλβραδυκίνη (Πίνακας 25.2). Και τα δύο πεπτίδια διασπώνται από α2-σφαιρίνες που ονομάζονται κινογόνα. Υπάρχουν δύο κινογόνα - υψηλό και χαμηλό μοριακό βάρος. Πολυάριθμες πρωτεάσες σερίνης εμπλέκονται στο σχηματισμό κινίνης. αυτά από τα οποία, με τη βοήθεια της οποίας συντίθενται βραδυκινίνη και καλλιδίνη από κινονογόνα, ονομάζονται καλλικρεΐνες (Εικ. 25.4). Καλλικρέιν. Η καλλικρεΐνη του πλάσματος διασπά τη βραδυκινίνη από το κινογόνο υψηλού μοριακού βάρους και η καλλικρεΐνη ιστού μπορεί να δράσει τόσο σε κινογενόλες υψηλού μοριακού βάρους όσο και χαμηλού μοριακού βάρους, και σχηματίζονται βραδυκινίνη ή καλλιδίνη, αντίστοιχα. Οι καλλικρεΐνες πλάσματος και ιστών είναι διαφορετικά ένζυμα που επίσης διαφέρουν ως προς τον μηχανισμό ενεργοποίησής τους (Bhoola et al. , 1992). Η πρόδρομη ουσία της καλλικρεΐνης του πλάσματος, η προκαλλικρεΐνη, είναι μια ανενεργή πρωτεΐνη βάρους περίπου 88.000, η ​​οποία σχηματίζει ένα σύμπλοκο (σε αναλογία 1: 1) με το μελλοντικό υπόστρωμά του, κινογόνο υψηλού μοριακού βάρους. Ο καταρράκτης των επακόλουθων αντιδράσεων παρακολουθείται στον Πίνακα 25.2. Χημική δομή (ξεκινώντας από το C-άκρο) διεγερτικών και αναστολέων των υποδοχέων κινίνης Όνομα Δομή Λειτουργία Bradykinin Callidin Des-Arg9-bradykinin Des-Arg10-kallidin RMP-7 Des-Arg9- [Leu8]-bradykinin NOE 140 CP-0127

Έτος έκδοσης: 2006

Είδος:Φαρμακολογία

Μορφή: DjVu

Ποιότητα:Σαρωμένες σελίδες

Περιγραφή:Η δέκατη έκδοση του βιβλίου "Clinical Pharmacology by Goodman and Gilman" δημοσιεύεται το έτος της εξηκοστής επετείου αυτού του βιβλίου. Οι στόχοι που έθεσαν οι Λ. Γκούντμαν και Α. Γκίλμαν κατά τη συγγραφή της πρώτης έκδοσης εξακολουθούν να χρησιμεύουν ως οδηγός δράσης για τους συγγραφείς όλων των επόμενων εκδόσεων του βιβλίου. Αυτοί οι στόχοι, που περιγράφονται σαφώς στον πρόλογο της πρώτης έκδοσης παρακάτω, είναι: να συνδέσουν τα φαρμακολογικά δεδομένα με δεδομένα από σχετικές επιστήμες, να αναθεωρούν συνεχώς τους μηχανισμούς δράσης και την κλινική χρήση φαρμάκων υπό το φως των τελευταίων επιστημονικών εξελίξεων, να πληρώνουν ειδικά προσοχή στην εφαρμογή των αρχών της φαρμακοδυναμικής στη φαρμακευτική θεραπεία.
Είμαστε εξαιρετικά ευγνώμονες τόσο στους τακτικούς όσο και στους νέους συγγραφείς αυτής της έκδοσης για το επίπονο έργο τους στην αναθεώρηση και ενημέρωση του υλικού των σχετικών κεφαλαίων υπό το φως των ταχέως μεταβαλλόμενων δεδομένων της σύγχρονης φαρμακολογίας. Είμαστε επίσης ευγνώμονες στους συμβούλους, των οποίων τα πολύτιμα σχόλια βοήθησαν να βελτιωθεί σημαντικά το υλικό που παρουσιάστηκε. Θα θέλαμε επίσης να σημειώσουμε την ανιδιοτελή εργασία τριών χαρισματικών γυναικών, χωρίς τις οποίες η δημοσίευση αυτής της έκδοσης θα ήταν, αν όχι αδύνατη, τότε τουλάχιστον πολύ δύσκολη. Ο Lorelei Edward, Ph.D., εξέτασε διεξοδικά όλα τα φαρμακευτικά δεδομένα και συνέβαλε επίσης στην πρώιμη προετοιμασία του βιβλίου. Η Tracy Shields έχει δείξει σπάνια σχολαστικότητα στην ολοκλήρωση των κεφαλαίων και στον έλεγχο των λογοτεχνικών αναφορών. Η Lynn Hutchinson ανέλαβε τη διαχείριση αυτής της έκδοσης. Χάρη στις εξαιρετικές οργανωτικές ικανότητές της, την εκπληκτική ικανότητα να δημιουργεί επαφές με συγγραφείς και εκδότες, την υψηλή ευρυμάθεια και τον ανεξάντλητο ενθουσιασμό, τα επιμέρους μέρη αυτού του βιβλίου συντάχθηκαν προσεκτικά και εγκαίρως. Είμαστε επίσης ευγνώμονες στο προσωπικό του εκδοτικού οίκου McGraw Hill John Morris και της Kathleen McCullough.
Ο ίδιος ο χρόνος δημοσίευσης της δέκατης έκδοσης της Κλινικής Φαρμακολογίας, η πρώτη έκδοση στη νέα χιλιετία, είναι συμβολικός. Ζούμε σε μια εποχή επανάστασης στη βιολογία και την ιατρική, αναπόφευκτα συνδεδεμένη με την αδυναμία επεξεργασίας της ροής πληροφοριών που μοιάζουν με χιονοστιβάδα. Βλέπουμε πώς αυξάνεται η αντίφαση μεταξύ γνώσης και σκέψης. Προσπαθούμε να τα συνδυάσουμε, αλλά αυτό δεν είναι πάντα δυνατό, ειδικά όταν προσπαθούμε να γράψουμε κάτι ή να διδάξουμε κάτι. Πώς μπορούμε να μεταφέρουμε όλη τη συσσωρευμένη γνώση στο μέλλον, διατηρώντας παράλληλα την εννοιολογικότητα και την πρακτική εφαρμογή; Πώς θα είναι τα εγχειρίδια θεωρητικής και πρακτικής ιατρικής σε λίγα χρόνια; Μπορούμε μόνο να πούμε με σιγουριά ότι δεν θα αντικατασταθούν από βάσεις δεδομένων - η τυπωμένη λέξη θα διατηρήσει τη σημασία της ως μέσο ανάλυσης και σκέψης.
Η ίδια η ιστορία αυτού του βιβλίου δίνει απαντήσεις σε πολλά από αυτά τα ερωτήματα. Λέγεται συχνά ότι η δημοσίευση της πρώτης έκδοσης σηματοδότησε την εμφάνιση της κλινικής φαρμακολογίας ως ανεξάρτητου κλάδου. Το βιβλίο οφείλει τόσο υψηλούς επαίνους όχι σε μια συστηματική παρουσίαση μεμονωμένων γεγονότων, αλλά σε μια προσπάθεια να συνοψίσουμε τη φαρμακολογική γνώση και να εφαρμόσουμε επιστημονικές έννοιες στην κλινική πράξη. Οι πρώτοι συγγραφείς της Κλινικής Φαρμακολογίας, Louis S. Goodman και Alfred Gilman, ήταν εξαιρετικοί επιστήμονες, λαμπροί εκπαιδευτές και σοφοί μέντορες, ωστόσο πολλοί θεωρούν ότι αυτό το βιβλίο είναι το μεγαλύτερο επίτευγμά τους. Η εγκυρότητα αυτής της γνώμης υποστηρίζεται από το ίδιο το γεγονός ότι η Κλινική Φαρμακολογία έχει ήδη περάσει από 10 εκδόσεις. Η έβδομη έκδοση (1985) ήταν αφιερωμένη στον Άλφρεντ Γκίλμαν, ο οποίος πέθανε λίγο πριν την έκδοση του βιβλίου. Η όγδοη έκδοση (1990) ήταν αφιερωμένη στον Λούις Γκούντμαν, ο οποίος είχε μέχρι τότε σταματήσει τη δουλειά του ως ο κύριος εκδότης του βιβλίου. Ο Λούις Γκούντμαν πέθανε τον Νοέμβριο του 2000. Θα θυμόμαστε για πάντα το λαμπρό μυαλό του, την υψηλότερη ευρυμάθεια, το έντονο χιούμορ, το άψογο γούστο και την ικανότητα να σαγηνεύει και να ηγείται.
Αφιερώνουμε ξανά την επόμενη έκδοση της Clinical Pharmacology στους Louis Goodman και Alfred Gilman - με ευγνωμοσύνη για τη σοφή καθοδήγησή τους και με την ελπίδα ότι οι στόχοι που τέθηκαν για την πρώτη έκδοση του βιβλίου θα επιτευχθούν σε αυτήν και σε επόμενες εκδόσεις. Εάν οι διάδοχοι αυτών των δύο διακεκριμένων επιστημόνων τηρούν τα θεμέλιά τους, η Goodman και η Gilman Clinical Pharmacology θα είναι πάντα ένας ανεκτίμητος οδηγός για τους γιατρούς και τους ερευνητές.

"Κλινική φαρμακολογία σύμφωνα με τους Goodman και Gilman"

Αντιφλεγμονώδη και αντιαλλεργικά φάρμακα
Ισταμίνη, κινίνες και φάρμακα που καταστέλλουν τη δράση τους
Εικοσανοειδή και παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και φάρμακα που χρησιμοποιούνται για ουρική αρθρίτιδα
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το βρογχικό άσθμα
ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟ ΧΩΡΙΣΤΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Διουρητικά
ADH και φάρμακα που επηρεάζουν την επαναρρόφηση νερού στα νεφρά
Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης
Αντιαγγειακά φάρμακα
Αντιυπερτασικά φάρμακα
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για καρδιακή ανεπάρκεια
Αντιαρρυθμικά φάρμακα
Φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια
Μέσα που δρουν στο πεπτικό σύστημα
Μέσα που χρησιμοποιούνται για αυξημένη οξύτητα του γαστρικού περιεχομένου, παλινδρόμηση οισοφαγίτιδας και πεπτικό έλκος
Προκινητικά και αντιεμετικά φάρμακα. Φάρμακα για το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου
Αντιδιαρροϊκά και καθαρτικά. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου. Παγκρεατικά ένζυμα και χολικά οξέα

Η Goodman & Gilman Clinical Pharmacology είναι ο κορυφαίος οδηγός για τη φαρμακολογία, μοναδικός, που καλύπτει όλους τους τομείς της σύγχρονης φαρμακολογίας, από μοριακή βιολογία, γενετική, βιοχημεία έως φυσιολογία και κλινικούς κλάδους. Αυτό είναι τόσο ένα εγχειρίδιο στο οποίο οι βασικές αρχές όλων των αναφερόμενων κλάδων εκτίθενται με εξαιρετικά σαφή και περιεκτικό τρόπο, όσο και μια μονογραφία με την κατάλληλη σοβαρότητα παρουσίασης και παραπομπής, και ένας πρακτικός οδηγός κατάλληλος για χρήση στο κρεβάτι του ασθενούς, και εγκυκλοπαίδεια της σύγχρονης φαρμακολογίας που γράφτηκε από κορυφαίους επιστήμονες, συμπεριλαμβανομένων αρκετών βραβείων Νόμπελ. Ένας από αυτούς είναι ο αρχισυντάκτης του βιβλίου, Alfred Goodman Gilman. Η κλινική φαρμακολογία Goodman and Gilman επανεκδίδεται κάθε πέντε χρόνια, με κάθε νέα έκδοση να ενημερώνεται ριζικά. Στον αναγνώστη προσφέρονται σύγχρονες έννοιες που θέτουν το δρόμο για την ανάπτυξη της επιστήμης για πολλά χρόνια. "Κλινική φαρμακολογία σύμφωνα με τους Goodman και Gilman" - το δεύτερο μέρος της διλογίας, ...

Διαβάστε πλήρως

Η Goodman & Gilman Clinical Pharmacology είναι ο κορυφαίος οδηγός για τη φαρμακολογία, μοναδικός, που καλύπτει όλους τους τομείς της σύγχρονης φαρμακολογίας, από μοριακή βιολογία, γενετική, βιοχημεία έως φυσιολογία και κλινικούς κλάδους. Αυτό είναι τόσο ένα εγχειρίδιο στο οποίο οι βασικές αρχές όλων των αναφερόμενων κλάδων εκτίθενται με εξαιρετικά σαφή και περιεκτικό τρόπο, όσο και μια μονογραφία με την κατάλληλη σοβαρότητα παρουσίασης και παραπομπής, και ένας πρακτικός οδηγός κατάλληλος για χρήση στο κρεβάτι του ασθενούς, και εγκυκλοπαίδεια της σύγχρονης φαρμακολογίας που γράφτηκε από κορυφαίους επιστήμονες, συμπεριλαμβανομένων αρκετών βραβείων Νόμπελ. Ένας από αυτούς είναι ο αρχισυντάκτης του βιβλίου, Alfred Goodman Gilman. Η κλινική φαρμακολογία Goodman and Gilman επανεκδίδεται κάθε πέντε χρόνια, με κάθε νέα έκδοση να ενημερώνεται ριζικά. Στον αναγνώστη προσφέρονται σύγχρονες έννοιες που θέτουν το δρόμο για την ανάπτυξη της επιστήμης για πολλά χρόνια. Η «Κλινική Φαρμακολογία σύμφωνα με τους Goodman και Gilman» είναι το δεύτερο μέρος της διλογίας, το πρώτο μέρος της οποίας είναι «Εσωτερική ιατρική σύμφωνα με τον Tinsley R. Harrison».
Σχεδιασμένο για γιατρούς όλων των ειδικοτήτων και φοιτητές ιατρικής.

Κρύβω Κάτω από το σύνολο. εκδ. A. G. Gilman

Η Goodman & Gilman Clinical Pharmacology είναι το κορυφαίο εγχειρίδιο φαρμακολογίας, μοναδικό στο είδος του, που καλύπτει όλους τους τομείς της σύγχρονης φαρμακολογίας - από μοριακή βιολογία, γενετική, βιοχημεία έως φυσιολογία και κλινικούς κλάδους. Είναι επίσης ένα εγχειρίδιο στο οποίο είναι εξαιρετικά σαφές και περιεκτικό εκθέτει τις βασικές αρχές όλων των αναφερόμενων κλάδων, μια μονογραφία με την κατάλληλη σοβαρότητα παρουσίασης και παραπομπής και έναν πρακτικό οδηγό κατάλληλο για χρήση στο κρεβάτι του ασθενούς, και μια εγκυκλοπαίδεια σύγχρονης φαρμακολογίας, γραμμένη από κορυφαίους επιστήμονες, συμπεριλαμβανομένων αρκετών βραβευμένων με Νόμπελ, μία εκ των οποίων είναι ο αρχισυντάκτης του βιβλίου, Alfred Goodman Gilman. "Clinical Pharmacology" ανατυπώνεται κάθε πέντε χρόνια, με κάθε νέα έκδοση να ενημερώνεται ριζικά. Στον αναγνώστη προσφέρονται σύγχρονες έννοιες που θέτουν το δρόμο για την ανάπτυξη της επιστήμης για πολλά χρόνια. "" Η Κλινική Φαρμακολογία "είναι το δεύτερο μέρος της διλογίας, το πρώτο μέρος της οποίας είναι" "Εσωτερική β ασθένειες από τον Tinsley R. Harrison "". Σχεδιασμένο για γιατρούς όλων των ειδικοτήτων και φοιτητές ιατρικής. ISBN (Ρωσικά)-5-89816-063-9 (τόμος 2), 5-89816-069-8 (έκδοση) ISBN (Αγγλικά)-0-07-135469-7 Αυτός ο τόμος περιλαμβάνει: ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΑΤΙΚΟ ΚΑΙ ΑΝΤΙ-ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΝΕΡΓΟΥΝ ΣΤΟ ΕΞΑΓΩΓΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΗΜΑΙΝΟΥΝ ΝΑ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟ ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Το αρχείο θα σταλεί στην επιλεγμένη διεύθυνση email. Ενδέχεται να χρειαστούν έως και 1-5 λεπτά για να το λάβετε.

Το αρχείο θα σταλεί στον λογαριασμό σας στο Kindle. Ενδέχεται να χρειαστούν έως και 1-5 λεπτά για να το λάβετε.
Λάβετε υπόψη ότι πρέπει να προσθέσετε το email μας [προστασία ηλεκτρονικού ταχυδρομείου] σε εγκεκριμένες διευθύνσεις ηλεκτρονικού ταχυδρομείου. Διαβάστε περισσότερα.

Μπορείτε να γράψετε μια κριτική βιβλίου και να μοιραστείτε τις εμπειρίες σας. Άλλοι αναγνώστες θα ενδιαφέρονται πάντα για τη γνώμη σας για τα βιβλία που έχετε διαβάσει. Είτε αγαπήσατε το βιβλίο είτε όχι, εάν κάνετε τις ειλικρινείς και λεπτομερείς σκέψεις σας, τότε οι άνθρωποι θα βρουν νέα βιβλία που τους ταιριάζουν.

D GOODMAN AND GILMAN "S ARMACOLOGICA BASIS OF RA D CS Δέκατη έκδοση Συντάκτες Joel G. Hardman, Ph.D. Professor of Pharmacology, Emeritus Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Lee E. Limbird, Ph.D. Professor of Pharmacology Associate Vice Chancellor for Research Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Consulting Editor Alfred Goodman Gilman, MD, Ph.D., D.Sc. (Hon.; Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair in Molecular Neuropharmacology Regental Professor and President, Department of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas McGraw-Hill Medical Publishing Division New York Chicago San Francisco Lisbon London Madrid Mexico City Milan New Delhi San Juan Seoul Singapore Sydney Toronto u EC KAYA ARMAKOLOSHYA by Goodman and Gilman Book Two Edited by A. Gilman Editors J. Hardman και L. Limberd ko, υποψήφιος βιολογικών επιστημών D.S.Benevolensky, E.M. Makarenko πρακτική Μόσχα 2006 LBC 52.8 К 49 Η ιατρική είναι μια επιστήμη που ανανεώνεται γρήγορα. Η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη, η κλινική εμπειρία συσσωρεύεται, εμφανίζονται νέα φάρμακα και μέθοδοι θεραπείας. Οι συγγραφείς και ο συντάκτης έχουν κάνει ό, τι είναι δυνατόν για να διασφαλίσουν ότι το βιβλίο περιλαμβάνει τις πιο ενημερωμένες και περιεκτικές πληροφορίες. Αλλά λόγω του γεγονότος ότι κανείς δεν είναι απαλλαγμένος από λάθη και η ιατρική επιστήμη αναπτύσσεται συνεχώς, ούτε οι συγγραφείς, ούτε ο συντάκτης, ούτε άλλα άτομα που εργάστηκαν στο βιβλίο δεν μπορούν να εγγυηθούν την απόλυτη αψεγάδιασή του και δεν αναλαμβάνουν καμία ευθύνη για τυχόν λάθη ή παραλείψεις. και επίσης για τις συνέπειες της χρήσης των πληροφοριών που δίνονται στο βιβλίο. Ενθαρρύνουμε θερμά τους αναγνώστες να συμβουλευτούν άλλες πηγές πληροφοριών εκτός από αυτό το βιβλίο. Όταν συνταγογραφείτε φάρμακα, ειδικά νέα ή σπάνια χρησιμοποιούμενα φάρμακα, διαβάστε προσεκτικά τις οδηγίες που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Οι συντάκτες θα ήθελαν να ευχαριστήσουν τον Dr.M. Zh.Yu. Alyabyev, Ph.D. ν M. A. Slinkina, Ph.D. ν E.R. Timofeev και N.A.Fyodorov για τη βοήθειά τους στο έργο του βιβλίου. Σύμβουλος Ph.D. US Abdurakhmanov Τεχνικός συντάκτης D. V. Prishchepa Artists E. R. Gor, O. L. Lozovskaya Proofreaders N. N. Yudina, Yu. M. Gizatullina License ЛР№ 065635 με ημερομηνία 19.01.1998 Εκδοτικός οίκος "Praktika", 119048, Μόσχα, Τ.Θ. 421. Τηλ .: 101-22- 04, 203-97-62. Υπογράφηκε για εκτύπωση στις 11.01.2006. Μορφή 84x108 / 16. Κυκλοφορία 10.000 αντίτυπα. Αριθμός παραγγελίας 1658. Τυπώθηκε στο OJSC "Printing House" Novosti "105005, Moscow, st. Π. Engels, Σειρά 46 "Κλασικά της σύγχρονης ιατρικής" Νο. 5 Κλινική φαρμακολογία σύμφωνα με τους Goodman και Gilman. Επιμέλεια A. G. Gilman, συντάκτες J. Hardman και L. Limberd. Σε τέσσερις τόμους. Ανά. από τα Αγγλικά - Μ .. Πρακτική, 2006. - 336 σελ. K 49 Goodman & Gilman Clinical Pharmacology είναι ο κορυφαίος οδηγός για τη φαρμακολογία, μοναδικός, που καλύπτει όλους τους τομείς της σύγχρονης φαρμακολογίας, από μοριακή βιολογία, γενετική, βιοχημεία έως φυσιολογία και κλινικούς κλάδους. Αυτό είναι τόσο ένα εγχειρίδιο στο οποίο οι βασικές αρχές όλων των αναφερόμενων κλάδων εκτίθενται με εξαιρετικά σαφή και περιεκτικό τρόπο, όσο και μια μονογραφία με την κατάλληλη σοβαρότητα παρουσίασης και παραπομπής, και ένας πρακτικός οδηγός κατάλληλος για χρήση στο κρεβάτι του ασθενούς, και εγκυκλοπαίδεια της σύγχρονης φαρμακολογίας που γράφτηκε από κορυφαίους επιστήμονες, συμπεριλαμβανομένων αρκετών βραβείων Νόμπελ. Ένας από αυτούς είναι ο αρχισυντάκτης του βιβλίου, Alfred Goodman Gilman. Η «Κλινική Φαρμακολογία» ανατυπώνεται κάθε πέντε χρόνια, με κάθε νέα έκδοση να ενημερώνεται ριζικά. Στον αναγνώστη προσφέρονται σύγχρονες έννοιες που θέτουν το δρόμο για την ανάπτυξη της επιστήμης για πολλά χρόνια. Η «Κλινική Φαρμακολογία» είναι το δεύτερο μέρος της διλογίας, το πρώτο μέρος της οποίας είναι «Η εσωτερική ιατρική του Tinsley R. Harrison». Σχεδιασμένο για γιατρούς όλων των ειδικοτήτων και φοιτητές ιατρικής. © 2001 από The McGraw-Hill Companies, Inc. © Ρωσική μετάφραση και σχεδιασμός, Εκδοτικός Οίκος Praktika, 2006 ISBN (Ρωσικά)-5-89816-063-9 (τόμος 2), 5-89816-069-8 (έκδοση) TSRN * 89816061 9 ISBN (Αγγλικά.)-0- 07-135469-7 9 785898 160630> ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Συντομογραφίες και μονάδες μέτρησης VII Συγγραφείς και μεταφραστές IX Πρόλογος XII Πρόλογος στην πρώτη έκδοση XIII Μέρος IV ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΑΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙ-ΑΛΛΕΡΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Εισαγωγή 502 2 5 Ισταμίνη, κινίνες και φάρμακα που τα καταστέλλουν 50 26 Εικοσανοειδή και παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων 519 27 Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και φάρμακα που χρησιμοποιούνται για ουρική αρθρίτιδα 533 28 Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για βρογχικό άσθμα 566 Φάρμακα CZHTU ΠΟΥ ΔΟΥΛΕΥΟΥΝ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚ, φάρμακα 30 Diuretica 1 Φάρμακα που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης 622 32 Αντιαγγειακά φάρμακα 649 33 Αντιυπερτασικά φάρμακα 671 34 Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην καρδιακή ανεπάρκεια 694 35 Αντιαρρυθμικά φάρμακα tva 718 36 Φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια 749 Μέρος VI SRVDSHA, ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΤΟ ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 37 Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για αυξημένη οξύτητα στο γαστρικό περιεχόμενο, παλινδρόμηση οισοφαγίτιδας και πεπτικό έλκος 777 3 8 Προκινητικά και αντιεμετικά φάρμακα. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου 787 39 Αντιδιαρροϊκά και καθαρτικά. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου. Παγκρεατικά ένζυμα 582 και χολικά οξέα 798 607 Δείκτης U-1 ΣΥΝΟΠΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΜΟΝΑΔΕΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ Συντομογραφίες A AV AD ADH ADP ACTH ALA ALAT AMP APF Apr AsAT Asn Asp Asp ATP AHE APTV BCNP in / m in WHO inp HIV vp -6-PD GABA HDF Gis G-CSF Gly Gln Glu HMG-CoA αναγωγάση GM-CSF GMP GTP DAG δύο DDT DZLA DNA DOPA dTMP GIT CHD IVL IL Ile IMP IF3 IGF cDNA CoA COMT ld ctgluar Lys αρτηριακή πίεση αντιδιουρητική ορμόνη HDL LPP LDL αλανίνη αδενοσίνη LFK ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης MAO MAK αργινίνη ασπαρτική MBC ασπαραγίνη ασπαρτικό οξύ Met ICD αδενοσίνη M-CSF ακετυλοχολινεστεράση ενεργοποιημένη μερική tromboplastino- MHO time howling bacille Calmette-Guerin MOD βαλίνη IPC ενδοφλέβια ινδομυελική μυελοειδής μυελοειδής μυελοειδής μυρμηκία mRNA Υγεία NADP διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό-ΜΣΑΦ cyal γουανοσίνη OPN γλυκόζη-6-φωσφορική αφυδρογονάση OPSS y-αμινοβουτυρικό οξύ διφωσφορική γουανοσίνη O C ιστιδίνη PV ​​κοκκιώδης αποικία παράγοντας p / c Pro γλυκίνη PTH-γλουταμινικό οξύ PNA gluta -macrop παράγοντας Serguanosine μονοφωσφορική GFR τριφωσφορική γουανοσίνη CSF 1,2-διακυλγλυκερόλη ESR διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη Υ παράγοντας ανάπτυξης ινσουλίνης UDP συμπληρωματικό DNA ^ Υπερηχογράφημα συνένζυμο Α UMP κατεχολη-Ο-μεθυλοτρανσφεράση UTP υπολογιστική τομογραφία UV-A κρέμα Φωσφοκινάση λουτεϊνοποιητική ορμόνη γαλακτική αφυδρογονάση λευκίνη λυσίνη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες διεθνείς πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες λυσεργικό οξύ διαιθυλαμίδιο (LSD) άσκηση φυσιοθεραπείας ελάχιστη κυψελιδική συγκέντρωση ελάχιστη συγκέντρωση ασθενειών μακροφάγος αγγελιοφόρος RNA ελάχιστη αναστολή ) απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού μελανοκυτταρική ορμόνη νικοτιναμίδη αδενίνη δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδιο αδενίνη δινουκλεοτίδιο μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα οξεία νεφρική ανεπάρκεια συνολική περιφερική αγγειακή αντίσταση κυκλοφορούντος όγκος αίματος προθρομβίνης αίματος σύνδρομο δυσφορίας Ενηλίκων ραδιοανοσοπροσδιορισμός ριβονουκλεϊκού οξέος ριβοσωμική σειρά RNA σπειραματική διήθηση ρυθμός εγκεφαλονωτιαίου υγρού ερυθρόκυτταρο ρυθμός καθίζησης σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας STH θυμιδίνη τετραϋδροφολικό οξύ τυροσίνη θυμιδίνη μονοφωσφορική ανασταλτική μετασυναπτική πιθανή θρεονιδινοειδής θρομιδοειδής ορμόνη υπεριώδης ακτινοβολία C20-400 nm) VII UV-B UV-C PDA Phen FIF2 TNF FSH CG COPD CRF C cAMP cGMP CCP Cis CMP CNS CTP PSR HR EDTA ECG EchoCG EEG AMRA DSM FF, O2 HLDA IgMA IgE IgE Ig50 PCO2 PHO2 Rh sao2 shortwave ultraviolet B90-320nm) ultraviolet ultraviolet A00-290nm) Food and Drug Administration (από FDA, Food and Drug Administrati on) φαινυλαλανίνη φωσφατιδυλοσινοσιτόλη-4,5-διφωσφορικό όγκο νέκρωση παράγοντας ωοθυλάκιο διεγερτική ορμόνη χοριακή γοναδοτροπίνη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια κυτιδίνη κυκλική αδενοσίνη μονοφωσφορική κυκλική γουανοσίνη μονοφωσφορική κυτιδινοφωσφοροφωσφενταφωσίνη (ηλεκτροκαρδιογράφημα, ηλεκτροκαρδιογραφικό) ηχοκαρδιογράφημα ηλεκτροεγκεφαλογραφία a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid Εγχειρίδιο για τη διάγνωση και τα στατιστικά στοιχεία διαμετρήματος καθετήρα ψυχικών ασθενειών σε κλίμακα "Γαλλική" (Charrière), 1 F = 1 /3 mm κλασματική συγκέντρωση οξυγόνου στο εισπνεόμενο μείγμα