Prionlar. Prionlarni kashf qilish tarixi prionni takrorlash xususiyatlarining umumiy xususiyatlari

Prionlarni g'ayritabiiy uchinchi darajali tuzilishga va nuklein kislotalarning etishmasligiga ega bo'lgan yuqumli oqsillarning maxsus klassi deb tushunish kerak.

Prionlarni tirik mikroorganizmlar deb tasniflash mumkin emas, lekin ularning ko'payishi tirik hujayralarning vazifalari tufayli sodir bo'ladi. Prionlar - normal oqsillarning o'zgarishini tezlashtirish va ularni o'z turiga aylantirish qobiliyatiga ega bo'lgan g'ayritabiiy uch o'lchovli tuzilishga ega oqsil molekulalari. Ko'pgina hollarda, oqsillarning normal shaklidan prionga o'tish vaqtida a-spirallar b-qatlamlarga aylana boshlaydi. Bu hosil bo'lgan yuqumli vositalarni yangi oqsil molekulalarini qayta tashkil etishiga imkon beradi, buning natijasida zanjir reaktsiyasi paydo bo'ladi, buning natijasida juda ko'p noto'g'ri katlanmış molekulalar hosil bo'ladi.

Ushbu yuqumli moddalar bir nechta shakllarda mavjud bo'lishi mumkin - shtammlar, ularning har birining tuzilishi biroz farq qiladi.

Prionlarni (PrP) tashkil etadigan oqsillarni odam va sutemizuvchilarning barcha a'zolari va tizimlarida topish mumkin. Ammo ta'sirlangan to'qimalarda g'ayritabiiy tuzilishga ega bo'lgan PrP ni topish mumkin, bu ham proteazalarga (oqsillarni gidrolizlaydigan fermentlar) chidamli.

Oqsilning normal uch o'lchovli shakli PrPS, g'ayritabiiy yuqumli shakli esa PrPS deb ataladi. Agar biz PrP - PrPc ning yuqumli izoformasi haqida gapiradigan bo'lsak, u holda u oddiy PrPc oqsilini yuqumli izoformaga aylantirish, ya'ni uning uch o'lchovli tuzilishini almashtirish qobiliyatiga ega, bu esa PrP ning boshqa oqsillar bilan o'zaro bog'liqligiga ta'sir qiladi.

Prionlarning fizikaviy va kimyoviy xossalari haqida ma'lumot

Prionlar kimyoviy va fizik omillarga nisbatan yuqori darajada qarshilik bilan ajralib turadi. Prionlar yuqori haroratda (90 ° C) o'zgarmaydi. Ularning molekulalari hidrofobik (suv bilan aloqa qilishdan qo'rqadi). Prionlarning yuqumli shakllari (PrPSc) ko'plab fizik omillar va ultrabinafsha nurlanish va ionlashtiruvchi nurlanish, nukleazalar, organik erituvchilar, aldegidlar, ionli va ion bo'lmagan yuvish vositalari kabi reagentlarga chidamli.

Prion kasalliklari: tasnifi

Prionlar sabab bo'lishi mumkin turli xil patologiyalar hayvonlarda (telba sigir kasalligi, o'tkazuvchan gubkali ensefalopatiya). Odamlarda ushbu yuqumli moddalar quyidagi holatlarni keltirib chiqarishi mumkin:

• kuru kasalligi;
• amiotrofik leykospongioz;
• halokatli oilaviy uyqusizlik;
• gerstmann-Straussler-Scheinker sindromi;
• kreuzfeldt-Yakob kasalligi.

Prion kasalliklarining inkubatsiya davriga kelsak, u bir necha oydan 15-30 yoshgacha o'zgarib turadi.

Yuqoridagi barcha kasalliklar miyaga, markaziy asab tizimiga ta'sir qiladi va bugungi kunda ular davolanmaydi, bu har doim o'lim bilan yakunlanadi.

Prionlar neyrodejenerativ kasalliklarni keltirib chiqarishi mumkin, bu markaziy asab tizimida amiloid plakatlarning hosil bo'lishi va to'planishining natijasidir, bu normal to'qimalarning tuzilishini yo'q qilishga yordam beradi. Yo'q qilish to'qimalarda bo'shliqlarning paydo bo'lishini anglatadi, buning natijasida ularning tuzilishi shimgichga aylanadi.

Odatda, prion kasalliklarini uchta usulda olish mumkinligi qabul qilingan:

• O'z-o'zidan;
• To'g'ridan-to'g'ri yuqtirish yo'li bilan;
• Irsiy.

Ba'zi hollarda kasallikning boshlanishi uchun ushbu omillarning murakkab birikmasi zarur. Ammo, qoida tariqasida, yuqoridagi barcha prion kasalliklari noma'lum sabablarga ko'ra vaqti-vaqti bilan ro'y beradi. Agar kasallikning irsiy omillari haqida gapiradigan bo'lsak, unda ushbu variant barcha ma'lum bo'lgan holatlarning taxminan 15% ni tashkil qiladi. Prion infektsiyasi quyidagi hollarda paydo bo'lishi mumkin:

• yomon issiqlik bilan qayta ishlangan, hayvonlardan kelib chiqqan oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish, masalan: go'sht, gubkali ensefalopatiya bilan og'rigan sigirlarning miyasi;
• jarrohlik aralashuvlar paytida - ko'zning shox pardasini transplantatsiya qilish, qon quyish, xun takviyasini va hayvonlardan kelib chiqqan gormonlarni qabul qilish, ifloslangan yoki yomon sterilizatsiya qilingan jarrohlik asboblari yoki katgutdan foydalanish;
• prP va boshqa holatlarning giperproduktsiyasi, bu davrda PrP ning PrP ga o'tish jarayoni rag'batlantiriladi.

So'nggi tadqiqotlarga ko'ra, yuqtirishning asosiy yo'li bu ifloslangan ovqatni iste'mol qilishdir. Ma'lumki, o'lik hayvonlarning to'qimalarida va organlarida (tupurik, siydik va boshqa suyuqliklar) prionlar yaxshi rivojlanadi.

Pionlar atrof muhitda uchraydi, shuning uchun infektsiya yomon ishlov berilmagan yoki steril bo'lmagan jarrohlik asboblari bilan o'z-o'zidan paydo bo'lishi mumkin. Tuproq minerallarining aksariyati bilan osongina bog'lanib borishi tufayli ular tuproqda yaxshi saqlanib qolgan.

Prion kasalligi qanday aniqlanadi?

Bugungi kunga kelib, prion infektsiyalarini aniq tashxislash usullari ishlab chiqilmagan. Faqatgina quyidagi usullar mavjud:

• Elektroensefalogramma (EEG);
• Molekulyar genetik tadqiqotlar (MCA-15VZ-monoklonal antikorlardan foydalangan holda immunoblotalash usuli, bu PrPSc va PrPc ni tanib olish uchun ishlatilishi mumkin).

• MRI (uning yordami bilan siz miya atrofiyasini aniqlashingiz mumkin).
• CSFni o'rganish (Creutzfeldt-Jakob kasalligining o'z-o'zidan paydo bo'lgan holatlarida neyrospesifik oqsil 14-3-3 uchun test).

• Polimeraza zanjiri reaktsiyasi (PCR) usullari.
• immunologik tekshirish (periferik limfotsitlarda immunoblotalash usuli yordamida prionlarni aniqlash).
• Otopsi materialini tekshirish (Status spongiosisni aniqlash, miya amiloidozining belgilari, amiloid plakalarining hosil bo'lishi).

Prion infektsiyalarini tashxislashda ularni barcha patologiyalar bilan farqlash kerak, ularning o'ziga xos xususiyati demansga ega, masalan, neyrosifiliz, Parkinson va Altsgeymer kasalligi, vaskulit, streptokokk meningit, herpetik ensefalit, miyoklon epilepsiya va boshqalar.)

Prion kasalliklarini davolash to'g'risida ma'lumot

Bugungi kunga kelib, kompyuter texnologiyalari tufayli olimlar o'limning asta-sekin o'sib borishi bilan xarakterlanadigan neyrodejenerativ patologiyalarga davo bo'la oladigan moddalarni topishga muvaffaq bo'lishdi.

Bir necha yil oldin, prionlar lishayniklar ta'sirida buzilish qobiliyatiga ega ekanligi aniqlandi. Spongiform ensefalopatiya va Kreytsfeldt kasalligi kabi kasalliklarni o'rganish muammosi katta ahamiyatga ega. Ushbu kasalliklarning xavfi shundaki, bu birinchi alomatlar paydo bo'lishidan oldin bir oydan 10-12 yilgacha davom etishi mumkin. Ayni paytda hayot davomida yuqumli lezyonni aniqlashning deyarli imkoni yo'q. Yagona maqbul usul - bemor vafotidan keyin miya to'qimasini tekshirish.

Olimlar tahlil qilish uchun siydik yoki qondan foydalanish mumkin bo'lgan tadqiqot usullarini ishlab chiqishga harakat qilishdi. Ammo, afsuski, rivojlanish hali muvaffaqiyat bilan yakunlanmagan.

Bugungi kunda yuqumli prion oqsili qo'zg'atadigan barcha ma'lum kasalliklarni davolash mumkin emas, ammo davolash usullari butun dunyoda faol muhokama qilinmoqda. Spongiform ensefalopatiyalarda prion infektsiyasiga qarshi immunitet mavjud emas, bu inson tanasi doimo PrP oqsilining normal shakliga ega bo'lishining natijasidir.

Prion infektsiyalarining klinik belgilari bo'lgan bemorlar nogiron. Barcha patologiyalar yomon prognoz bilan tavsiflanadi, kasallik har doim bemor uchun o'lim bilan tugaydi.

Maqolani shifokor Tyutyunnik D.M.

Odamning ba'zi degenerativ-distrofik kasalliklari uchun ularning paydo bo'lish sababini uzoq vaqt davomida bilib bo'lmaydi. Faqatgina 20-asrning oxiridan boshlab ushbu patologiyani DNK (dezoksiribonuklein kislotasi) va RNK (ribonuklein kislotasi) tarkibiga kirmaydigan oqsilli tabiatning yuqumli agenti keltirib chiqaradi degan birinchi xabarlar e'lon qilindi. Bunday oqsillarga prionlar (inglizcha oqsil va infeksiya qisqartmasidan), kasalliklarga esa prion infektsiya deyilgan.

Prion infektsiyasining etiologiyasi (sabablari)

Inson tanasi asosan oqsillardan iborat. Ular hujayra membranalarini, hujayra ichidagi tuzilmalarni, ko'pchilik fermentlar va gormonlarni qurish uchun sintetik materialdir. Hujayrada qaysi oqsil sintez qilinishi haqida ma'lumot genomda (DNK yoki RNK) mavjud va nukleotidlar ketma-ketligi bilan aniqlanadi. Oqsilning xossalari, o'z navbatida, uning aminokislotalarining ketma-ketligiga bog'liq. Sintezdan so'ng qat'iy belgilangan aminokislotalar soni va ketma-ketligi bilan oqsil molekulasi, chiziqli oqsil molekulasi uch o'lchovli tuzilishga qadoqlangan. Prionlar o'zgargan uch o'lchovli tuzilishga ega oqsillardir. Ularning normal analoglari neyrotsitlar (asab tizimining hujayralari) tarkibiga kiradigan oqsildir. Shuning uchun ham prion infektsiyasi asab tizimiga ta'sir qiladi - o'zgartirilgan oqsillar hujayra membranalarining normal tuzilishini buzadi va hujayralararo moddada anormal oqsillar to'planib, neyrotsitlarning yo'q qilinishi (degeneratsiyasi) bilan shakllanishiga olib keladi. Prionlarning oqsil molekulalari patologiyaning rivojlanishiga olib keladigan va boshqa har qanday infektsiyaga o'xshash xususiyatlarga ega bo'lgan bir qator xususiyatlarga ega:

• Hujayra ichiga kirib, ular asta-sekin sintezlangan oqsilning qadoqlanishi to'g'ri uch o'lchovli tuzilishga o'zgarishiga olib keladi.
• Ular g'ayritabiiy oqsil molekulalarini tarqalishi va sonini ko'paytirish qobiliyatiga ega - bu jarayon doimiy ravishda, ma'lum bir progressiyada sodir bo'ladi.
• Ular yuqtirish qobiliyatiga ega - bu jarayon prionlar hujayraga kirgandan keyin boshlanadi.

Infektsiyalardan farqli o'laroq, tirik moddalar vakillari, prionlar atrof muhitda juda qat'iydir. Ular dezinfektsiyalovchi vositalar, ultrabinafsha yoki ionlashtiruvchi nurlanish yoki yuqori harorat ta'sirida yo'q qilinmaydi.

Prionlarning ushbu mexanizmlari va xususiyatlari asab tizimining, avvalambor miyaning degenerativ-distrofik patologiyasini rivojlanishiga olib keladi.

Prionlar tabiatdagi mavqei to'g'risida hali ham qizg'in munozarani keltirib chiqarmoqda. Genetik materialning etishmasligi ularni jonsiz moddalarga ishora qiladi. Shu bilan birga, anormal oqsil molekulalarini yuqtirish va ularning sonini ko'paytirish qobiliyati prionlarning tirik infektsiyaga o'xshashligini ko'rsatadi.

Prion infektsiyasining paydo bo'lishi usullari

Prionlar tomonidan kelib chiqadigan asab tizimining degenerativ-distrofik patologiyasi bir necha yo'llar bilan rivojlanishi mumkin, bularga quyidagilar kiradi:

• O'z-o'zidan rivojlanish - prionlar o'z-o'zidan paydo bo'ladi, hech qanday sababsiz yoki qo'zg'atuvchi omillarsiz va har qanday odam yoshiga, jinsiga va irqiga qaramasdan tashqi ko'rinishiga sezgir bo'lishi mumkin. Patologiya prionni yuqtirish jarayonini qo'zg'atadigan bitta molekulaning noto'g'ri uch o'lchovli qadoqlanishi tufayli rivojlanadi deb ishoniladi.
• INFEKTSION - kasallikning ushbu yo'li prion inson tanasiga kirganda amalga oshiriladi.
• Genetik moyillik - asab tizimidagi hujayralardagi oqsillarning tuzilishi to'g'risida ma'lumot beruvchi gendagi o'zgarishlar ota-onadan bolalarga meros bo'lib o'tadi.

Bular patologiya rivojlanishining asosiy usullari, ulardan eng ko'pi genetik moyillik, infektsiya biroz kamroq uchraydi va juda kamdan-kam hollarda degenerativ-distrofik patologiya o'z-o'zidan rivojlanadi.

Prion infektsiyasining yuqumli tabiati kannibalizm holatlari bo'lgan ba'zi yangi Gvineyaning aborigen qabilalari orasida prionlar tomonidan kelib chiqadigan asab tizimi patologiyasining tez-tez rivojlanishi bilan tasdiqlanadi. Bunday holda, prionlar sog'lom odamlarning tanasiga kirdi. Ushbu qabilalarda kannibalizmning yo'q qilinishi bilan prion infektsiyalari keskin kamaygan.

Prion infektsiyasining belgilari

Inson tanasida o'ziga xos patologik prion oqsilining bitta molekulasi hosil bo'lishidan yoki kirib kelishidan klinik simptomlarning paydo bo'lishigacha bo'lgan davr (inkubatsiya davri) taxminan 30-50 yilni tashkil qiladi. Ayollarda bu muddat biroz qisqaroq. Bir necha yillar davomida patologiya rivojlanishining ma'lum holatlari mavjud. Asab tizimining degenerativ-distrofik kasalligi quyidagi ko'rinishlarning paydo bo'lishi bilan uning ishlashidagi o'zgarishlar bilan namoyon bo'ladi:

• Dvigatel funktsiyalarining buzilishi - qo'llarning titrashi (titrashi) va ataksiya (yurish buzilishi, shu bilan birga u alkogol ta'sirida bo'lgan odamga o'xshaydi).
• Demans - bu odamning aqliy qobiliyatining sezilarli pasayishi.
• Uyqusizlik - bu insonning biologik ritmining buzilishi, unda u uzoq vaqt uxlay olmaydi. Bundan tashqari, gipnoz vositalaridan foydalanish deyarli hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi. Bunday uyqusizlik odamni keskin charchatadi va o'limga olib kelishi mumkin (adabiyotda bunday alomat o'limga olib keladigan uyqusizlik deb ataladi).
• Dizartriya - miyaning nutq markaziga zarar etkazadigan noaniq nutq.
• Ixtiyorsiz kulgi va g'ayratli eyforiya. Prion infektsiyasining shakllaridan biri Yangi Gvineya qabilalarida "guru" kasalligi bo'lib, u "titroq kulgi" degan ma'noni anglatadi.

Bu alomatlarning barchasi miyaning turli markazlarida neyrotsitlarning asta-sekin yo'q qilinishini ko'rsatadi. Patologiya rivojlanib borishi bilan prion oqsillari medulla oblongatasining qon tomir-motor va nafas olish markaziga yotqiziladi, so'ngra nafas olish to'xtashi va yurak to'xtashi natijasida o'lim kuzatiladi.

Birinchi belgilar paydo bo'lgan paytdan boshlab, o'limgacha, vaqt oralig'i 1 yildan bir necha yilgacha bo'lgan inkubatsiya davriga nisbatan ancha qisqaroq.

Diagnostika

Afsuski, hozirgi kunga qadar ushbu patologiyani erta tashxislashning samarali usullari mavjud emas. Odatda kasallik klinik simptomlar bosqichida, miyada degenerativ-distrofik jarayonlarning o'ziga xos belgilarining paydo bo'lishi bilan aniqlanadi.

Prion infektsiyasini davolash

Ushbu patologiya uchun terapevtik tadbirlar faqat simptomatikdir. Hali ham asab tizimidagi oqsillarni o'zgartirish jarayonini to'xtatish yoki hech bo'lmaganda sekinlashtirish mumkin emas.

Ko'pgina olimlar prion infektsiyasini oldini olish va davolash uchun vaktsinani ishlab chiqishga harakat qilmoqdalar, uning mohiyati tanadagi oqsil sintezi uchun javob beradigan genni o'chirishdir, bu prionlarning kashshofiga aylanishi mumkin.

Prion hodisasining kashf etilishi irsiyatning yangi turi - oqsilga asoslangan irsiyat mavjudligini kashf etish imkonini berdi. "Prion" atamasi (oqsilli yuqumli zarracha) etiologiyasi noma'lum bo'lgan bir qator neyrodejenerativ kasalliklarni, masalan, odamlarda qo'y scrapie va Creutzfeldt-Jakob kasalligini o'rganish bilan bog'liq holda paydo bo'ldi. Va bu kasalliklar uzoq vaqtdan beri ma'lum bo'lsa-da, ularning tabiati uzoq vaqt davomida sir bo'lib qoldi. Tadqiqotdagi bunday sust rivojlanishni izohlashi ushbu kasalliklarning g'ayrioddiy tarzda paydo bo'lishi edi: ular o'z-o'zidan paydo bo'lishi va shu bilan birga yuqumli yo'l orqali meros bo'lib o'tishi va yuqishi mumkin. Uzoq vaqt davomida ushbu uchta xususiyatning kombinatsiyasi tushunarsiz bo'lib tuyuldi.

1967 yilda "oqsil" deb nomlangan gipoteza taklif qilindi, unga ko'ra ushbu kasalliklarni keltirib chiqaradigan va keyinchalik "prion" deb nomlangan yuqumli razvedka - bu maxsus konformatsion holatga kelgan oddiy hujayra oqsili. Prionlarning hujayraga kirib borishi hujayra tomonidan sintez qilingan prion oqsilining konformatsiyasining buzilishiga, hujayraning disfunktsiyasiga va avtokatalitik mexanizm tufayli o'zini o'zi ta'minlashga qodir bo'lgan prionlarning to'planishiga olib keladi. Aslida, prionlar oqsil tabiatining genetik determinantidir.

Bugungi kunga kelib, ushbu gipotezani eksperimental ma'lumotlar ham, shu paytgacha ushbu yuqumli kasalliklar bilan bog'liq biron bir nuklein kislotasini topish imkoni bo'lmaganligi bilan tasdiqlaydi.

Oqsilning prion izoformasi hujayra izoformasidan faqat ikkinchi darajali tuzilishi bilan farq qiladi, u asosan beta-katlamali tuzilishga ega va hujayra shakli asosan alfa-spiraldir [Ter-Avanesyan ea 1999]. Bu sutemizuvchilar PrP oqsiliga va boshqa barcha topilgan prionlarga, shu jumladan Sup35 uchun ham amal qiladi.

Prion oqsillarining asosiy xossalari - yig'ilish qobiliyati va de-novo paydo bo'lishi, ko'plab patologik konformatsion variantlarning mavjudligi va patologik konformatsiyaning merosxo'rligi. Prion polimerlari, shuningdek, denatüre qiluvchi moddalar va ba'zi proteazlarga (masalan, ximotripsin) qarshilik bilan tavsiflanadi. Oxirgi xususiyat amiloid agregatlari tomonidan ham ko'rsatilgan, ammo ular merosxo'r emas va yuqumli emas. Ular uchun konformatsion variantlar hali aniqlanmagan.

Prionlarni o'rganish asosan odamlarda va hayvonlarda paydo bo'ladigan patologiya bilan bog'liq. Pastki ökaryotlarda prionga o'xshash oqsillarning topilishi prionlar haqidagi tushunchani sezilarli darajada kengaytirdi. Bu shunchaki yangi emas, balki turli xil organizmlarda uchraydigan juda umumiy hodisa ekanligi aniq bo'ldi. Xamirturush prionlarini o'rganish, umuman olganda bu hodisa haqida qo'shimcha ma'lumot va shuningdek, amiloid fibrillalar bilan prionlarning tub o'xshashligini isbotladi. Hozirgi vaqtda ko'plab laboratoriyalarda prion-amiloid hodisasi intensiv ravishda o'rganilmoqda va amiloid tabiati tasdiqlangan ilgari ma'lum bo'lgan kasalliklar qatori o'sib bormoqda.

Xamirturush va qo'ziqorinlarda prion xususiyatiga ega oqsillarning mavjudligi asosan adaptiv ahamiyatga ega. Bundan tashqari, tobora ko'proq sutemizuvchilarning prionga o'xshash va amiloid oqsillari turli xil biologik jarayonlarda ishtirok etishi ma'lum. Va, ehtimol, bunday oqsillar hozirgi ko'rinishga qaraganda ancha keng tarqalgan.

Anormal, prion oqsil hujayraga yoki normal hujayra oqsili - prion analogi bo'lgan tizimga kirganda nima bo'ladi? Strukturaviy ravishda, prion oqsil hujayradan farq qiladi, chunki u boshqa konformatsiyaga ega, ya'ni. ikkilamchi va uchinchi tuzilish o'zgargan. Uyali oqsilning to'liq konversiyasi uchun pion oqsilining iz miqdori etarli bo'ladi (bundan keyin bunday oz miqdordagi prion oqsil moddasi "urug'lar" deb ataladi). Bugungi kunga kelib, prion konformatsiyasidagi oqsil yuqori darajada tartiblangan fibrillalar shaklidagi agregat ekanligi, uning uchlariga normal hujayradagi eruvchan oqsil birikishi mumkinligi va bu bog'lanishning o'zi, aftidan, konformatsiya o'zgarishini keltirib chiqaradigan omil ekanligi amalda aniqlangan. Bunday holda, birlashtirilgan holatda bo'lgan oqsil endi normal hujayra funktsiyasini bajara olmaydi. Xamirturushda in vitro ravishda urug'lar lizatga qo'shilganda tez konversiya sodir bo'lishi - bu oqsilning butun uyali shaklidan agregatlar hosil bo'lishi ko'rsatildi. Agar biz ushbu agregat urug'ini olib, normal lizatning keyingi qismiga joylashtirsak, u holda konversiya va agregatlar hosil bo'lishi yana sodir bo'ladi. Ushbu protsedura cheksiz ko'p marta amalga oshirilishi mumkin [Paushkin ea 1997].

Xamirturush prionlari umuman prion hodisasini o'rganish uchun juda qulay model tizimiga aylandi. Eksperimentlarni o'rnatish tezligi, tadqiqotchilar uchun mavjudligi va xavfsizligi jihatidan ular hayvonlar tizimiga nisbatan inkor etib bo'lmaydigan afzalliklarga ega. Xamirturush tizimida olingan natijalar kelajakda odamlar va hayvonlarda prion yoki amiloid kasalliklarini keltirib chiqaradigan patogen oqsillarning, shuningdek hujayra hayoti uchun foydali bo'lgan oqsillarning prion xususiyatlarini o'rganishda foydalaniladi degan umiddamiz.

Prion (inglizcha prion oqsildan - "oqsil" va infektsiya - "infektsiya").

Ushbu atama 1982 yilda Stenli Pruziner tomonidan taklif qilingan bo'lib, u ushbu oqsillar to'g'risida zamonaviy bilimlarning asoslarini yaratdi.

Endi biz bilamizki, bu odamlarda bir qator ensefalopatiyalarni keltirib chiqaradigan patologik oqsillar (Kreutzfeldt kasalligi - Gerstmann - Straussler - Shaynker Yakobazis sindromi, o'limga olib keladigan oilaviy uyqusizlik, Kuru va boshqalar), qoramol (sigir kasalligi, qo'ylardagi scrapie) va qushlar. Yuqish turi, patogenezi va boshqalar. bu kasalliklar viruslarga ham, bakteriyalarga ham o'xshamaydi. Lekin birinchi navbatda birinchi narsa.

Tarix

Inson tomonidan tasvirlangan prionlar ro'yxatidagi birinchi kasallik skrapi - qo'ylarning qichishi. 1700 yilda Angliyada (o'sha paytda uy qo'ylari eng ko'p yashaydigan mamlakatda) quyidagi alomatlar tasvirlangan - qattiq qichishish, harakatlanayotganda oyoq-qo'llarida og'riq, tutqanoq. Kasallik bir hafta ichida o'sdi. Kasallik turli tumanlarda sodir bo'lgan. Veterinariya shifokorlari va shifokorlari kasallikning manbasini bilmay, qo'llarini tashladilar. Barcha alomatlar miyaning shikastlanishini ko'rsatdi.

20-asrga kelib, kambag'al qo'ylarga qanday kasallik ta'sir qilganligi to'g'risida yangi ma'lumotlar qo'shilmagan. Shunday qilib, 20-asrning 20-yillarida Xans Gerxard Kreutzfeldt va Alfons Mariya Yakob bir-biridan alohida (ikkalasi ham 1920 yilda, lekin oldinroq Kreutzfeldt) keyinchalik ularning nomi bilan atalgan inson asab tizimiga tuzatib bo'lmaydigan zararni tasvirlab berishdi.

Maxsus galereya: rasmlar topilmadi

Patologik rasm tasvirlangan (miya to'qimalarining fokal lezyonlari). Alomatlarni tasniflashga birinchi urinish qilingan. Kasallikning ta'rifi "spastik psevdoskleroz yoki o'murtqa shnurning oldingi shoxlarida diffuz o'choqlari bo'lgan ensefalopatiya, ekstrapiramidal va piramidal tizimlar" edi.

Mikrokavitlarni ko'rsatadigan miyaning histologik namunasi

Xans Gerxard Kreutzfeldt, nemis nevrologi sifatida, o'zini fashistlarning aloqalari bilan buzdi. Partiya a'zosi bo'lmaganligi sababli u irsiyat bo'yicha tibbiy ekspert sifatida qatnashdi, ya'ni majburiy sterilizatsiya va evtanaziya masalalarini hal qildi.

Uning bu sohadagi tadqiqotlari turlicha. Ba'zilar Kreutzfeldt ushbu protseduralardan qutulgan, patologiyalarni yashirgan va kasallik tarixini tuzatgan deb yozishadi, boshqalari shifokor hanuzgacha odamlarni o'lim lagerlariga va Kiel klinikasiga ("evtanaziya" o'tkazilgan) yuborish bilan shug'ullangan.

Qanday bo'lmasin, Britaniyaning okkupatsiya ma'murlari uning ishida jinoyat izlarini topmadilar va 60 yoshli shifokor Myunxenda o'z ishini davom ettirdi.

Prion kasalliklari tarixi yanada rivojlandi. 1957 yilda Karlton Gaydushek va Vinsent Zygas klinik ko'rinishda Kreytsfeldt-Yakob kasalligiga o'xshash kasallikni aniqladilar (kasallik endi bu ikki shifokorning ismini oldi). Agar 20-asrning 20-yillarida kashf etilgan kasallik G'arbiy Evropaning aholisini qamrab olgan bo'lsa, unda yangisi - Yangi Zelandiyaning bir qabila vakillari.

Ushbu patologiya virus tomonidan qo'zg'atilgan deb taxmin qilingan. O'qilgan klinik ko'rinishtitroq, tutqanoq, bosh og'rig'i bilan tavsiflanadi.

Qo'shni qabilalar kannibalizm va miyani eyish bilan shug'ullanmaganliklari va shu kabi patologiyalarga duch kelmaganliklari asosida viruslar miya to'qimalarida joylashganligi va alimentar tarzda yuqishi mumkinligi haqidagi nazariyalar paydo bo'ldi.

1967 yilda birinchi muvaffaqiyatli tajriba tajribali sichqonlarga kasal qo'y scrapie biologik suyuqliklarini yuqtirish bilan o'tkazildi. Natija ijobiy bo'ldi. Sichqonlarda "donorlar" kabi belgilar paydo bo'ldi. Kasallikning yuqumli bo'lishiga ko'proq dalillar mavjud.

Qizig'i shundaki, 1976 yilda Gaidushek Nobel mukofotiga Fore qabilasi kasalligini o'rganish bilan bog'liq yuqumli kasalliklarning kelib chiqishi va tarqalishining yangi mexanizmlariga oid kashfiyotlari uchun loyiq ko'rildi. Umrining oxirigacha u viruslar sabab bo'lganiga amin edi.

Yuqorida aytib o'tganimizdek, prionlar haqidagi bilimlarning asoslarini Stenli Prusiner asos solgan.

Uning tarjimai holidan bir oz. 1942 yilda AQShda tug'ilgan. Uning ajdodlari - yahudiy pogromlari tufayli mamlakatni tark etishga majbur bo'lgan, yahudiy kelib chiqishi bo'lgan Rossiya imperiyasidan emigrantlar.

Stenli Pruzinerning o'zi 1968 yilda Pensilvaniya universitetini tugatgan va Kaliforniya universiteti tibbiyot maktabida (San-Frantsisko) nevrolog bo'lib ishlagan.
1970 yilda u Kreytsfeldt-Yakob kasalligi bilan birinchi marta uchrashdi.

Prusiner tomonidan davolanayotgan bemorda patogen aniqlanmadi.

Ushbu tadqiqot bilan yaqindan shug'ullangan holda, nevrolog boshqa shifokor Siggurdsonning ishlariga murojaat qildi, u o'sha paytlarda tushunarsiz bo'lgan kasalliklarning ba'zi naqshlarini aniqladi. Ushbu naqshlar:

- g'ayritabiiy uzoq (oylar va yillar) inkubatsiya davri;

- kursning asta-sekin ilg'orligi;

- organlar va to'qimalarga noodatiy zarar;

- o'limga olib keladigan natijaning muqarrarligi.

O'sha paytda ushbu mezonlarga javob beradigan kasalliklar Kreytsfeldt-Yakob kasalligi, odamlarda Kuru va scrapie bo'lib, ular nafaqat qo'ylarga, balki echkilarga ham ta'sir qila boshladi.

Bu "chastota" bilan og'rigan qo'ylarning biologik suyuqliklaridan (miya omurilik suyuqligi, siydik, seminal suyuqlik, tuprik) yuqtirish va keyingi tadqiqotlar uchun preparatlar tayyorlandi.

Tajribalar sichqonlar ustida o'tkazildi. Kuluçka muddati 100-200 kun davom etishi aniqlandi. Kasallik barcha eksperimental sichqonlarda rivojlanadi.

Hamsterlar laboratoriyaga kiritilganidan buyon yutuqlarga erishildi. Ularning inkubatsiya davri ancha qisqaroq edi va klinik ko'rinishlar barchasi bir xil edi.

Shunday qilib, yuqtirish, hayvonlarni so'yish, tozalash va materialni o'rganish bo'yicha 10 (!) Yillik mehnatdan so'ng patogen ob'ekt aniqlandi. Eksperimentlar shuni ko'rsatdiki, Prusiner uni prion deb atagan bitta oqsildan iborat.

Ko'p yillik tadqiqotlar davomida to'plangan ko'plab dalillarga qaramay, nazariya hamma tomonidan qabul qilinmadi. O'sha paytdagi virusologlarning aksariyati (va u allaqachon 1982 yil edi) bu bayonotga shubha bilan munosabatda bo'lishdi.

Buning asosiy sababi patogenda uning genotipi yo'qligi edi. Faqat aminokislotalar bor edi, nuklein kislotalar yo'q edi.
G'ayratini yo'qotmasdan, Siggurdson g'alati agentni o'rganishni davom ettirdi. Uning aminokislotalar ketma-ketligi aniqlandi. Bundan tashqari, prion oqsiliga antikorlar olish uning hujayra membranasida joylashishini aniqlashga imkon berdi.

Olimning martabasi tepalikka ko'tarildi. 1980 yilda nevrologiya professori va 1988 yilda biokimyo professori bo'ldi.
1982 yilda u patogenlarning mutlaqo yangi turiga bag'ishlangan ilmiy maqolasini nashr etdi.

Shifokor va olim 90-yillarda umume'tirof etilgan. 1997 yilda u yuqtirishning yangi biologik printsipi - prionlarni kashf etganligi uchun Nobel mukofotini oldi.

Ushbu patologiyaga qiziqishni kuchayishining yana bir sababi - bu aqldan ozgan sigir kasalligi yoki Buyuk Britaniyani qamrab olgan qoramolning Spongiform ensefalopatiyasi (kasallik alomatlari bilan 179 ming bosh qoramol bor edi).

Prionlar nima va ularning tanaga ta'sir qilish mexanizmi qanday (zamonaviy tushunchalar)?

Darhaqiqat, inson tanasida va boshqa ko'plab tirik mavjudotlarda PrP C oqsillari mavjud. Rus tilida bu prion oqsillarining normal shakli (ular Siggurdson tadqiqotidan so'ng topilgan, shuning uchun bu nom juda g'alati). Uning uzunligi, aminokislotalar ketma-ketligi, ikkilamchi tuzilishi ma'lum. Yakuniy tuzilish uchta a-spiral va ikkita torli antiparallel b-varaqdan iboratligini bilish muhimdir.

Ular qiziqarli xususiyatga ega, ya'ni ular prionlarning mavjudligi uchun standart sinov bo'lgan yuqori tezlikda santrifüj bilan cho'kadi. PrP hujayralarni biriktirishda, hujayra ichidagi signallarni uzatishda muhim rol o'ynashi va shuning uchun miya hujayralari aloqasida ishtirok etishi mumkinligi haqida dalillar mavjud. Biroq, PrP funktsiyalari yaxshi tushunilmagan.

(a) norma (b) patologiya

Sichqonlarda ushbu oqsillar etishmayotgan tajribalar shuni ko'rsatadiki, PrP yo'qligi asablarning demiyelinatsiyasiga olib keladi. Ehtimol, prion oqsillari odatda uzoq muddatli xotirani qo'llab-quvvatlaydi.

Ammo bu yaxshi.

Ba'zida "muammolar" paydo bo'ladi va PrP Sc - yuqumli prionlar deb ataladigan oqsillar paydo bo'ladi. Ular bir-biridan farq qiladiki, ularda a-spirallar o'rniga b-qatlamlar ustunlik qiladi.

Bu boshqa oqsillarning yangi oqsil bilan o'zaro ta'siri o'zgarishiga olib keladi.
Agar tanada faqat bitta protein hosil bo'lgan bo'lsa, bu yomon emas. Muammo shundaki, hosil bo'lganidan so'ng, oqsil (!) O'zi boshqalarning tuzilishini o'zgartira boshlaydi.
PrP Sc ning asosiy mexanizmlarini ko'rib chiqamiz

Avvalo ularning tanadagi paydo bo'lish mexanizmlari

Prion kasalligini 3 xil yo'l bilan yuqtirish mumkin, deb ishoniladi: to'g'ridan-to'g'ri infektsiya, irsiy yoki sporadik (o'z-o'zidan) yoki ularning kombinatsiyasi.

Sporadik (ya'ni o'z-o'zidan) prion kasalligi populyatsiyada tasodifiy shaxsda uchraydi. Bu, masalan, Creutzfeldt-Jakob kasalligining klassik versiyasidir. Prion kasalliklarining o'z-o'zidan paydo bo'lishi to'g'risida ikkita asosiy gipoteza mavjud. Ulardan birinchisiga ko'ra, miyadagi shu paytgacha normal oqsilda o'z-o'zidan o'zgarish yuz beradi, ya'ni translyatsiyadan keyingi modifikatsiya sodir bo'ladi. Muqobil alternativ gipotezada ta'kidlanishicha, tananing bir yoki bir nechta hujayralari ma'lum bir vaqtda somatik mutatsiyaga uchraydi (ya'ni irsiy yo'l bilan o'tmaydi) va nuqsonli PrP Sc oqsilini ishlab chiqara boshlaydi. Ehtimol, prion kasalliklarining o'z-o'zidan paydo bo'lishining aniq mexanizmi noma'lum.

Ikkinchisi - infektsiya... Zamonaviy tadqiqotlarga ko'ra, prion kasalliklarini yuqtirishning asosiy yo'li bu ifloslangan ovqatni iste'mol qilishdir. Prionlar o'lik hayvonlarning qoldiqlarida atrof-muhitda qolishi mumkin, shuningdek siydik, tupurik va boshqa tana suyuqliklari va to'qimalarida (qon, miya omurilik suyuqligi) mavjud deb ishoniladi. Shu sababli steril bo'lmagan jarrohlik asboblaridan foydalanish paytida prion infektsiyasi paydo bo'lishi mumkin. Bu jarrohlik asboblarini yoki asboblarini so'yish joyida sterilizatsiya qilishni qiyinlashtiradi. Ko'pgina prionlar proteazalarga, issiqlikka, radiatsiyaga va formalin tarkibida saqlanishiga chidamli, ammo bu chora-tadbirlar ularning yuqtirish imkoniyatlarini kamaytiradi.

Prionlarga qarshi samarali dezinfektsiya gidrolizni yoki ularning uchinchi tuzilishining buzilishini / yo'q qilinishini o'z ichiga olishi kerak. Bunga sayqallash, natriy gidroksid va kuchli kislotali yuvish vositalari bilan ishlov berish orqali erishish mumkin. Yopilgan bug 'avtoklavida 134 ° C da 18 daqiqa turish prionlarni o'chira olmaydi.

Hozirgi vaqtda ozonlarni sterilizatsiya qilish prionlarni zararsizlantirish va denaturatsiyalashning asosiy zamonaviy usuli sifatida o'rganilmoqda. To'liq denatura qilingan prionning yuqumli holatga qaytishi qayd etilmagan, ammo ba'zi in vitro sharoitlarda qisman denatüre qilingan prionlar uchun mumkin.

Shuni ham yodda tutish kerakki, bu oqsillar loy va boshqa tuproq minerallari bilan birikishi tufayli tuproqda uzoq vaqt saqlanib turishi mumkin. Paranoidni olmang, ammo nazariy jihatdan ular hamma joyda bo'lishi mumkin.

2011 yilda aerozol zarralarida (ya'ni havo tomchilari) havodagi prionlarning topilishi haqida xabar berilgan. Shuningdek, 2011 yilda prionlar bepushtlikni davolash uchun ishlatiladigan siydikdan kelib chiqqan odamning menopozal gonadotropini bilan yuqishi mumkinligi to'g'risida dastlabki dalillar nashr etilgan.

Nazariy jihatdan, prion kasalligi bilan kasallangan bitta hayvonning yordami bilan butun xalqlar va mamlakatlarni qo'shimchalarni boqish uchun ularni suyak unini qo'shib, kerakli holatga sotish orqali yo'q qilish mumkin.
Xuddi shunday holat ham 1980-yillarning oxirlarida Britaniyada sodir bo'lgan (telba sigir kasalligi). Keyinchalik, ehtimol, nodonlik tufayli (va zararli niyat bilan emas), taxminan 200 kishi (2009 yilda) va 179 ming bosh qoramolni hayotiga zomin etgan yuqoridagi jarayon sodir bo'ldi.

Prionlarning ko'payishi

Uchinchi mexanizm genetikdir. U yaqinda ochilgan va umuman umumiy rasmga mos kelmaydi. 20-xromosomada joylashgan oddiy PrP - PRNP oqsilini kodlovchi gen aniqlandi. Barcha irsiy prion kasalliklari ushbu genda mutatsiyaga ega.

Biron bir tarzda yoki biron bir tarzda paydo bo'ladigan "buzilgan" prion oqsili tarkibida unga yaqin bo'lgan oqsillarning tuzilishini o'zgartirib, ularni bir xil patogen moddalarga aylantiradi.

Ushbu jarayonni eng yaqin aks ettiradigan asosiy gipoteza juda oddiy. Bitta PrP Sc molekulasi bitta PrP C molekulasiga birikib, uning prion shakliga o'tishini katalizlaydi. Keyin ikkita PrP Sc molekulasi tarqaladi va boshqa PrP C ni PrP Sc ga o'tkazishda davom etadi.

Ammo diagrammada javoblardan ko'ra ko'proq savollar berilgan.

Klinika

Keling, kasalliklar va klinik ko'rinishlar haqida gapiraylik.

Nazariy jihatdan PrP c bilan barcha tirik mavjudotlarda bo'lishi mumkin

Mana ba'zi bir misollar.

Qo'y va echkilarda, yuqorida aytib o'tilganidek, asosiy namoyon scrapie hisoblanadi.

Telba sigir kasalligi (sigirning gubkali ensefalopati) sigirlarda keng tarqalgan

Minkslarda - minklarning yuqadigan ensefalopatiyasi. Va boshqalar.

Mushuklar, yovvoyi artiodaktillar va tuyaqushlardagi kasalliklarning namoyon bo'lishi qayd etilgan.

Ammo bizni inson kasalliklari qiziqtiradi.

Kreuzfeldt-Yakob kasalligi. ICD-10 A81.0 bo'yicha kod; F02.1.
A kodi yuqumli kasalliklarga to'g'ri keladi (A81 - yuqumli kasalliklar asab tizimi).

Kod F - ruhiy kasalliklar, F02 - demans.

To'q yashil rangda tarqalgan Q-Z Ochiq yashil rang - sigir kasalligi

Tashxis qo'yish uchun asosiy klinik mezonlar

• tez rivojlanayotgan - 2 yil ichida - barcha yuqori kortikal funktsiyalarning parchalanishi bilan demans ("halokatli"); piramidal buzilishlar (spastik parez);
• ekstrapiramidal buzilishlar (xoreoatetoz);
• miyoklonus;
• ataksiya, akinetik mutizm;
• dizartriya;
• epileptik tutilishlar;
• ko'rish qobiliyati (diplopiya)

Kasallik bosqichlari:

1. Prodromal davr - alomatlar o'ziga xos emas va bemorlarning taxminan 30 foizida uchraydi. Ular demansning dastlabki belgilaridan bir necha hafta va oy oldin paydo bo'lib, asteniya, uyqu va ishtahaning buzilishi, diqqat, xotira va fikrlash, vazn yo'qotish, libidoning yo'qolishi va xatti-harakatlarning o'zgarishini o'z ichiga oladi.
2. Dastlabki davr - kasallikning dastlabki belgilari odatda ko'rish buzilishi, bosh og'rig'i, bosh aylanishi, beqarorlik va paresteziyalar bilan tavsiflanadi. Bemorlarning aksariyat qismida u asta-sekin rivojlanadi, kamroq - o'tkir yoki subakut boshlanish. Ba'zi hollarda, amyotrofik shakllar deb atalganidek, demans paydo bo'lishidan oldin nevrologik belgilar paydo bo'lishi mumkin.
3. Katlanmagan davr - odatda ekstrapiramidal belgilar, titroq, qat'iylik va xarakterli harakatlar bilan birgalikda oyoq-qo'llarning progressiv spastik falaji kuzatiladi. Boshqa hollarda, ataksiya, loyqa ko'rish yoki mushaklarning fibrilatsiyasi va yuqori motorli neyron atrofiyasi bo'lishi mumkin.

Bir nechta klinik shakllar mavjud:

O'z-o'zidan - klassik (sCJD)

Zamonaviy tushunchalarga (prion nazariyasi) ko'ra, kasallikning ushbu shaklidagi prionlar miyada o'z-o'zidan paydo bo'lib, tashqi ko'rinishga ega bo'lmagan sabablarsiz paydo bo'ladi. Kasallik odatda 50 yoshdan oshgan odamlarga ta'sir qiladi va million aholiga 1-2 marta kasal bo'ladi. Dastlab, u o'zini qisqa xotirani yo'qotish, kayfiyatni o'zgartirish, atrofda sodir bo'layotgan narsalarga qiziqishni yo'qotish shaklida namoyon qiladi. Bundan tashqari, demans belgilari keyingi barcha oqibatlarga olib keladi.

Irsiy (fCJD)

Kasallik prion oqsili uchun gen ziyonni meros qilib olingan oilalarda uchraydi. Buzilgan prion oqsili prionga o'z-o'zidan o'tishga juda moyil. Kasallik belgilari va kechishi klassik shaklga o'xshaydi.

Yatrogen (1CJD)

Kasallik tibbiy aralashuv paytida bemor tanasiga bexosdan prionlar kiritilishi natijasida yuzaga keladi. Prionlarning manbasi ilgari o'lik odamlardan olingan va miya jarrohligi paytida jarohatni yopish uchun ishlatilgan ba'zi dorilar, asboblar yoki menenjalar bo'lgan. Kasallik belgilari va kechishi klassik shaklga o'xshaydi.

Yangi variant (nvCJD)

Kasallik birinchi marta 1995 yilda Buyuk Britaniyada paydo bo'lgan va o'sha paytdan beri 100 dan ortiq odam vafot etmagan. Ehtimol, ular sigir prionlarini o'z ichiga olgan go'sht mahsulotlari bilan shartnoma tuzgan.

• ruhiy kasalliklar va hissiy buzilishlar,
• global kognitiv buzilish va ataksiya bilan tavsiflanadi.
• kasallikning bir nechta holatlarini tasvirlab berdi, kortikal ko'rlik bilan chiqdi (Heidenhain varianti).
• epizindrom, shuningdek, miyoklonik tutilishlar bilan ifodalanadi.
• serebellar simptomlari 100% aniqlanadi.

Asosiy diagnostika usuli - bu intravital miya biopsiyasi. MRI, PET usullari ham qo'llaniladi.Elektroensefalografiyaning patognomonik belgilari mavjud.

Gerstmann-Straussler-Scheinker sindromi 20 yoshdan 60 yoshgacha bo'lgan bemorlarga ta'sir etadigan noyob, odatda oilaviy, o'limga olib keladigan neyrodejenerativ kasallik. Kod A81.9. To'qqizta bu erda "markaziy asab tizimining asta-sekin ko'rsatiladigan virusli infektsiyalari" degan ma'noni anglatadi.

Sindrom 40-50 yoshdagi odamlarda uchraydi va asosan serebellar ataksiya, yutish va fonatsiya buzilishi, 6 dan 10 yilgacha progressiv demans bilan tavsiflanadi (kasallikning o'rtacha davomiyligi 59,5 oy), undan keyin o'lim sodir bo'ladi. Kuluçka muddati 5 yildan 30 yilgacha davom etadi.

Kichkina o'qigan. Laboratoriya sichqonlari va hamsterlari bo'yicha tadqiqotlar davom etmoqda.

O'limga olib keladigan oilaviy uyqusizlik - kamdan-kam davolanmaydigan irsiy kasallik (dominant irsiy prion), unda bemor uyqusizlikdan vafot etadi. Faqat 40 ta oila ushbu kasallikka chalinganligi ma'lum.

ICD kodi oldingi kod bilan bir xil.

Kasallik 30 yoshdan 60 yoshgacha boshlanadi, o'rtacha 50 yoshda. Kasallik 7 oydan 36 oygacha davom etadi, so'ngra bemor vafot etadi.

Kasallikning rivojlanishining 4 bosqichi mavjud.

• Bemor tobora kuchayib borayotgan uyqusizlik, vahima hujumlari va fobiyalardan aziyat chekmoqda. Ushbu bosqich o'rtacha 4 oy davom etadi.
• Vahima hujumlari jiddiy muammoga aylanib bormoqda va ularga gallyutsinatsiyalar qo'shiladi. Ushbu bosqich o'rtacha 5 oy davom etadi.
• Tez vazn yo'qotish bilan uxlashning to'liq qobiliyatsizligi. Ushbu bosqich o'rtacha 3 oy davom etadi.
• Bemor gapirishni to'xtatadi va atrof-muhitga munosabat bildirmaydi. Bu kasallikning oxirgi bosqichi bo'lib, o'rtacha 6 oy davom etadi, undan keyin bemor vafot etadi.

Uyqu tabletkalari yordam bermaydi. Odatda.

Kuru , kannibalizmni yo'q qilish sababli, hozirgi paytda deyarli hech qachon bo'lmaydi.

Qizig'i shundaki, 2009 yilda amerikalik olimlar kutilmagan kashfiyotni amalga oshirdilar: Fore qabilasining ba'zi a'zolari, ular ichida nisbatan yaqin vaqtlarda paydo bo'lgan PRNP genining yangi polimorfizmi tufayli kuruga tug'ma immunitetga ega.

Hozirgi vaqtda prion kasalliklarini rivojlanishini to'xtatadigan yoki inhibe qiladigan bitta vosita yo'q.

Ko'p tadqiqotlar olib borilmoqda.
Asosiy yo'nalishlar:

• Tibbiyot - bu kasallikni davolay oladigan yoki to'xtata oladigan / sekinlashtiradigan dori
• Vaktsina - kasalliklarning oldini olish vositasi
• Genetik muhandislik usullari ham qo'llaniladi, buning natijasida prion kasalliklariga qarshi immunitetli hayvonlar ishlab chiqariladi.

Genotip va oqsil tarkibidagi o'zgarishlar ularning hayotiy faoliyatiga qanday ta'sir qilishi hali ham sir bo'lib qolmoqda.

"Bio / mol / text" tanlovi uchun maqola: Prion kasalliklari - bu yigirmanchi asrda kashf etilgan hodisa va unda katta rol o'ynay boshladi: rivojlangan mamlakatlarda umr ko'rish davomiyligining o'sishi, tobora ko'proq odamlarning "o'zlarining Altsgeymer" yoki "o'zlarining Parkinsonlarini" ko'rish uchun yashashga kirishishiga olib keldi. Neyrodejenerativ kasalliklarning tabiati noaniqligicha qolmoqda va olimlar hanuzgacha ularning ayrim jihatlarini - masalan, qarilik davrida rivojlanish sababini yoki tirik mavjudotning bir turidan ikkinchisiga o'tish qobiliyatini o'rganmoqda.

Hammasi 20-asrda olimlar odam va hayvonlarning g'ayrioddiy kasalliklari: kuru, Kreytsfeldt-Yakob, skrapie tabiatiga qiziqish bildirganligi bilan boshlandi. Ushbu kasalliklar patologiyasida sezilarli o'xshashlik ularning yuqumliligi haqidagi farazni keltirib chiqardi, keyinchalik bu eksperimental ravishda tasdiqlandi. Keyin ushbu kasalliklarning qo'zg'atuvchisi haqida savol tug'ildi. Javob topilishidan oldin patogenlarning favqulodda xususiyatlari aniqlandi: ular sun'iy oziq moddalar muhitida ko'paymaydi, yuqori haroratga, formaldegidga, har xil nurlanish turlariga va nukleazalar ta'siriga chidamli. Yuqumli moddalarni tozalash va uni o'rganish 30 yil oldin prion deb nomlangan oqsil uchun "hamma narsa aybdor" deb e'lon qilishga imkon berdi ( ingliz tilidan prion - oqsil infektsiyasi).

Shunday qilib, taniqli amerikalik olimlar - virusolog va shifokor D.K. Prion kasalliklarining yuqumli tabiatini kashf etgan Gaidushek, 1976 yilda va biokimyogar S.B. Prionerlarni aniqlagan va prion nazariyasini ishlab chiqqan Prusiner 1997 yilda mukofotlandi Nobel mukofotlari... Ularning ishlari keyingi tadqiqotlar uchun turtki bo'ldi, buning natijasida yangi turdagi prion infektsiyalari o'rganildi. Ammo, "prion mavzusi" ga bo'lgan qiziqishning so'nmasligiga qaramay, prionlarning shakllanishi bugungi kungacha sir bo'lib qolmoqda.

Prionlarning biologik mohiyati

Rasm 1. Miyaning neyrodejenerativ shikastlanish metaforasi shimgich bo'lib, unga neyronlarning ommaviy o'limi natijasida asab to'qimasi aylanadi.

Prion molekulasi ekzotik narsa emas: uning "normal" shaklida u har birimizning nervlarimiz yuzasida uchraydi. Shu bilan birga, biz o'zimizni juda yaxshi his qilamiz va asab hujayralarimiz tirik va sog'lom. Ammo, bularning barchasi bizning normal oqsilimiz g'ayritabiiy shaklga "qayta tug'ilishidan" oldin. Va agar bu sodir bo'lsa, bu dahshatli oqibatlarga olib keladi: prionlarning yuqumli shakli boshqa molekulalar bilan "yopishib" qoladi va bundan tashqari ularni "molekulyar epidemiya" keltirib chiqaradi. Ushbu polimerizatsiya natijasida asab hujayrasida toksik oqsil plitalari paydo bo'ladi va u o'ladi. O'lik hujayra o'rniga bo'shliq paydo bo'ladi - suyuqlik bilan to'ldirilgan vakuol. Vaqt o'tishi bilan bir-bir neyron ketma-ket yo'q bo'lib ketadi va miyada tobora ko'proq "teshiklar" paydo bo'ladi, toki oxir-oqibat miya shimgichga aylanadi (1-rasm), bu o'limni muqarrar ravishda kuzatib boradi.

Polimerizatsiya qilingan prion fibrillalari neyronni "teshib yuboradi" degan soddalashtirilgan fikr mavjud, bu uning o'limiga sabab bo'ladi. Aslida, bu butunlay to'g'ri emas: fibrillar bosqichidan oldingi sferik prion agregatlari ham toksik (hech bo'lmaganda Altsgeymer kasalligi uchun): « Altsgeymer neyrotoksin: nafaqat fibrillalar zaharli ». - Ed.

Ammo qanday qilib normal tabiiy oqsil (PrP C deb belgilanadi) to'satdan patologiyaga aylanishi mumkin (PrP Sc; Sc - "scrapie" so'zidan)? Nima bo'ladi? "Oddiy" infektsiyadagi kabi, bunday transformatsiya yuqumli prion molekulasi bilan uchrashishni talab qiladi. Ushbu molekulaning ikki yo'li bor: irsiy (oqsilni kodlovchi gen mutatsiyasiga bog'liq) va yuqumli. Ya'ni, prionni kiritish kutilmaganda sodir bo'lishi mumkin - masalan, etarlicha yaxshi qovurilmagan yoki pishirilgan go'shtni iste'mol qilishda (unda PrP Sc shakli bo'lishi kerak), qon quyish paytida, organ va to'qimalarni transplantatsiya qilishda, hayvonot gipofiz gormonlarini yuborishda.

Va keyin hayratlanarli hodisa yuz beradi: normal oqsil molekulalari, patologik bilan aloqada, o'zlarining fazoviy tuzilishini o'zgartirib, ularga aylanadi (transformatsiya mexanizmi bugungi kungacha sir bo'lib qolmoqda). Shunday qilib, prion, haqiqiy yuqumli vosita sifatida, normal molekulalarni yuqtiradi, hujayra uchun halokatli zanjir reaktsiyasini keltirib chiqaradi.

Prionlar haqida ba'zi ma'lumotlar

Tadqiqotchilar ta'kidlashadi:

Kasalliklarning paydo bo'lishi shartlari

Prion kasalliklarining paydo bo'lishi uchun sharoitlar noyobdir. Ular uchta stsenariy bo'yicha tuzilishi mumkin: yuqumli, sporadik va irsiy lezyonlar kabi. Oxirgi variantda genetik moyillik asosiy rol o'ynaydi.

Mashhur prion tadqiqotchisi Stenli Prusiner ( Stenli Prusiner) Kroytsfeldt-Yakob kasalligi, Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi neyrodejenerativ kasalliklarga xos bo'lgan ikkita ajoyib xususiyatni ta'kidlaydi. Birinchisi, kasallikning 80% dan ko'prog'i sporadik (ya'ni tasodifiy, "o'z-o'zidan"). Ikkinchidan, ma'lum bir kasallikka xos bo'lgan mutant oqsillarning ko'pligi embrional rivojlanish jarayonida namoyon bo'lishiga qaramay, ushbu neyrodejenerativ kasalliklarning merosxo'rlik shakllari keyinroq paydo bo'ladi. Bu shuni ko'rsatadiki, qarish paytida ba'zi jarayonlar sodir bo'ladi, bu kasallik keltirib chiqaradigan oqsillarni "chiqaradi". 20 yildan ko'proq vaqt oldin muallif bu jarayon tasodifiy ravishda oqsilni noto'g'ri katlanmışga qayta katlanishini (qayta katlanishini) o'z ichiga oladi, bu yuqumli holat - prionga o'tishga to'g'ri keladi, deb ta'kidlagan.

Altsgeymer kasalligi haqidagi qiziqarli ma'lumotlar: surunkali uyqusizlik tufayli uning paydo bo'lishi ehtimolligi (" Altsgeymer kasalligini tushunishga qaratilgan yangi qadam: uyqusiz qolish xavf omili bo'lishi mumkin "), Va Altsgeymer neyropeptidi (b-amiloid Aβ) o'zi tug'ma immunitet tizimining bir qismi bo'lishi mumkin (" Altsgeymer b-amiloidi tug'ma immunitetning bir qismi bo'lishi mumkin »). - Ed.

So'nggi o'n yillikda ushbu mavzuga qiziqish diagnostika va samarali terapiyani rivojlantirish imkoniyati tufayli qayta tiklandi. Yoshga bog'liq neyrodejenerativ kasalliklar uchun turli xil tushuntirishlar mavjud - masalan, DNK, lipidlar va / yoki oqsillarni oksidlovchi modifikatsiyasi; somatik mutatsiyalar; tug'ma immunitetni o'zgartirish; ekzogen toksinlar; DNK-RNK nomuvofiqligi; chaperonlarning buzilishi; genning allellaridan birining yo'qligi. Muqobil kompleks tushuntirish - oqsillarning turli guruhlari prionlarni hosil qilishi mumkin. Prionlarning oz sonini oqsillarni parchalanish yo'llari orqali olib tashlash mumkinligiga qaramay, vaqt o'tishi bilan ularning haddan tashqari ko'p to'planishi prionlarning tanada mustaqil tarqalishiga imkon beradi (2-rasm), bu markaziy asab tizimining buzilishiga olib keladi.

Shakl 2. Prion tomonidan kelib chiqqan neyrodejeneratsiya jarayonlari. Top: "normal" prion oqsilining to'planishi uning toksik konformatsiyaga o'tish ehtimolini oshiradi, bu esa b-strukturasining yuqori miqdori bilan tavsiflanadi. Prionlar oligomer shaklida eng patogen hisoblanadi; fibrillalar hosil bo'lgandan keyin toksiklik kamayadi. Ushbu maxsus prion oqsiliga qarab, patologik holat u blyashka, chalkashliklar yoki inklyuziya tanalarini hosil qilishi mumkin. Dori vositalarining mumkin bo'lgan aralashuv yo'llari: (i) "normal" prekursor oqsilining konsentratsiyasini pasaytirish; (Ii) prion shaklining shakllanishiga to'sqinlik qilish; (Iii) toksik agregatlarni yo'q qilish. Quyida: Irsiy senil neyrodejeneratsiya ikki hodisa bilan izohlanadi: kashshofning mutant shaklining mavjudligi va undan toksik shakllar hosil bo'lishi bilan oligo- va polimerizatsiyaga tayyor bo'lgan prion hosil bo'lishi.

Prion kasalliklari uchun xavf guruhlari

Prion kasalliklariga chalinish ehtimoli yuqori bo'lganlar:

• oziq-ovqat sanoati xodimlari;
• veterinariya shifokorlari;
• patologlar;
• jarrohlar;
• transplantatsiya qilingan bemorlar;
• yirtqichlar;
• oilasida Gerstmann-Streisler-Scheinkler sindromi yoki o'limga olib keladigan uyqusizlik kuzatilgan shaxslar.

Laboratoriya diagnostikasi va davolash

Tashxis sichqonlar yoki hamsterlarning intraserebral infektsiyasiga asoslangan bo'lib, ular asta-sekin (150 kungacha) bemor kasal bo'lsa, tegishli kasallikni rivojlantiradi. Ko'pincha, o'lgan hayvonlarning miyasini gistologik tekshirish o'tkaziladi.

Afsuski, prion kasalliklarini davolashning samarali usullari hali ishlab chiqilmagan, ammo normal oqsilning g'ayritabiiy oqsilga konformatsion o'tishini oldini olishga urinishlar qilinmoqda. Shuning uchun yuqumli shakllarning rivojlanishining oldini olishning eng ishonchli usuli bu profilaktika.

"Prion masalasi" ni hal qilish, ayniqsa, invaziv tibbiy operatsiyalar orqali va hatto dori-darmonlarni qabul qilish paytida epidemiya xavfining kuchayishi bilan bog'liq bo'lib, dolzarb bo'lib qolmoqda.

Perspektivlar

Ko'rinishidan, ularning hisobidagi taxminlar to'liq tasdiqlanmaguncha va topilmaguncha, prionlarga qiziqish yo'qolmaydi samarali usullar prion kasalliklarini davolash. Maqolada ekstraneuronal to'qimalarda xorijiy prionlarni sinchkovlik bilan ko'rib chiqishni talab qiladigan zamonaviy tadqiqotlar zarurligi haqida so'z boradi.

Mualliflar sichqonlardan namunaviy ob'ekt sifatida foydalanishgan: transgenik ravishda tuxum hujayralari prioni oqsilini ifodalagan ikkita chiziq va inson prioni oqsilini ko'rsatadigan bitta chiziq (3-rasm). Vazifa infeksiyani miya va taloq to'qimalari orqali turlararo yuqish samaradorligini taqqoslashdan iborat edi. Chet ellik prion oqsili bilan intraserebral infektsiya ushbu sichqonlarning miyasida yuqumli razvedka yo'qligi yoki oz miqdorda ifodalangan. Shu bilan birga, taloqda yuqumli begona prionlar yuqtirishning dastlabki bosqichlarida neyrotrop prionlar ishlatilganiga nisbatan aniqlandi va shu bilan limfa to'qimalarining miyaga qaraganda begona prionlarning tarqalishiga ko'proq yo'l qo'yishi mumkin.

Shakl 3. Sc237 hamster prionining qo'ylari (tg338; oq sichqonlar) yoki odamlarga (tg7; kul sichqonlar) prion oqsil PrP bo'lgan transgen sichqonlarning miyasiga yoki taloqiga yuborilganda yuqtirish va yuqtirish qobiliyati. Kasallangan / AOK qilingan sichqonlarning soni qavs ichida ko'rsatilgan; quyida o'rtacha umr ko'rish (kunlar bilan) ko'rsatilgan.

Limon to'qimalarida prionlarning ushbu afzal replikatsiyasiga nima sabab bo'lganligi hali ma'lum emas. Biroq, topilmalar shuni ko'rsatadiki, miyada prionlar mavjudligiga asoslangan holda odamlar ilgari o'ylanganidan ko'ra xorijiy prionlarga nisbatan sezgirroq bo'lishi mumkin va shu sababli asemptomatik prion kasalligi vektori tan olinmasligi mumkin. Bu prion kabi qudratli biomolekula ko'plab sirlarga boy ekanligini yana bir bor tasdiqlaydi, ularning oshkor qilinishi insoniyatning bir qator hal qilinmaydigan muammolarini tushunishda yordam berishi mumkin ...

Adabiyot

1. Abramova Z.I. Oqsillar va nuklein kislotalarni tadqiq qilish. Qozon: Qozon davlat universiteti, 2006. - 157 p .;
2. Novikov D.K., Generalov I.I., Danyushchenkova N.M. Tibbiy mikrobiologiya. Vitebsk: Voronej davlat universiteti, 2010. - 597 p .;
3. S.V.Prudnikova Mikrobiologiya virusologiya asoslari bilan. Krasnoyarsk: IPK SFU, 2008 yil;
4. Pozdeev O.K., Pokrovskiy V.I. Tibbiy mikrobiologiya. M.: Geotar-med, 2001. - 765 p.;
5. S. B. Prusiner. (2012). Neyrodejenerativ kasalliklarda prionlar uchun birlashtiruvchi rol. Ilm-fan. 336 , 1511-1513;
6. V. Beringue, L. Hertsog, E. Jomeyn, F. Reyn, P.Sibil va boshqalar. al .. (2012). Ekstrakumal to'qimalarda prionlarning uzatilishini osonlashtiradigan xoch-turlari. Ilm-fan. 335 , 472-475;
7. Karolina Pola. (2012). Prion taloqqa qochib ketadi. Nat med. 18 , 360-360;
8. Elementlar: "Prionlar va amiloidlar to'g'risida 10 ta fakt";
9. Elementlar: "Oqsil tanalarining geometriyasi";
10. Charlz Vaysmann. (2012). Mutatsiyalar va Prionlarni tanlash. PLoS Pathog. 8 , e1002582.