Гудман Гілман клінічна фармакологія. Скачати безкоштовно Гілман А.Г

Назва:Клінічна фармакологія за Гудманом та Гілманом. Книга четверта
Гілман А.Г.
Рік видання: 2006
Розмір: 13.38 МБ
Формат: djvu
Мова:Українська

Практичний посібник"Клінічна фармакологія по Гудману та Гілману" під ред., Гілмана Г., та співавт., розглядає практичне застосування фармакологічних препаратів у клінічній роботі практикуючих докторів. Описано фізіологію продукції гормонів їх антогоністи, що впливають на їх регуляцію. Представлено характеристику вітамінів, препаратів, що використовуються в дерматологічній та офтальмологічній практиці, деякі аспекти токсикології. Для студентів-медиків, інтернів терапевтичного профілю, лікарів-практиків.
Також Ви можете завантажити безкоштовно:

Ця книга видалена на вимогу правовласника

Назва:Довідник з антимікробної терапії
Козлов Р.С., Дехніч А.В.
Рік видання: 2010
Розмір: 18.72 МБ
Формат: pdf
Мова:Українська
Опис:"Довідник з антимікробної терапії" за ред., Козлова Р.С., та співавт., розглядає принципи класифікації антимікробних препаратів, їх спектр активності. Викладено принципи емпіричної терапії... Завантажити книгу безкоштовно

Назва:Антимікробна терапія у дітей
Шухов В.С., Байбаріна Є.М., Рюміна І.І., Зубков В.В.
Рік видання: 2016
Розмір: 37.6 МБ
Формат: pdf
Мова:Українська
Опис:Практичне керівництво "Антимикробна терапія у дітей" за ред., Шухова В.С., та співавт., розглядає принципи використання антибактеріальної терапії у дітей різних вікових груп. Викладені пр... Завантажити книгу безкоштовно

Назва:Довідник з психофармакології
Бажин А.А.
Рік видання: 2009
Розмір: 1.67 МБ
Формат: djvu
Мова:Українська
Опис:Книга "Довідник з психофармакології" за ред., Бажина А.А., розглядає психотропні препарати, що використовуються в психіатричній практиці. Представлена ​​класифікація даних груп лікарських засобів... Завантажити книгу безкоштовно

Назва:Антибіотики та антибактеріальна терапія у хірургії
Сипливий В.А., Дронов А.І., Кінь Є.В., Євтушенко Д.В.
Рік видання: 2006
Розмір: 4.64 МБ
Формат: pdf
Мова:Українська
Опис:У книзі "Антибіотики та антибактеріальна терапія в хірургії" за ред., Сипливого В.А., та співавт., розглядаються основні класи антибактеріальних засобів. Описані принципи класифікації антибіотиків,... Завантажити книгу безкоштовно

Назва:Основні лікарські засоби, що застосовуються у неврології. Довідковий посібник. 9-видання
Левін О.С.
Рік видання: 2014
Розмір: 63.43 МБ
Формат: pdf
Мова:Українська
Опис:Практичний посібник "Основні лікарські засоби, що застосовуються в неврології. Довідковий посібник" за ред., Левіна О.С., розглядає інформацію про використання лікарських засобів у клініці... Завантажити книгу безкоштовно

Назва:Клінічна фармакологія
Бабак О.Я., Біловол О.М., Безугла Н.І.
Рік видання: 2012
Розмір: 16.81 МБ
Формат: djvu
Мова:Українська
Опис:На рівні у підручнику О.Я. Бабака із співавторами "Клінічна фармакологія" розглянуто основні питання клінічної фармакології, необхідні для вивчення майбутнім докторам і для вдосконалення... Завантажити книгу безкоштовно

Назва:Раціональна фармакотерапія у психіатричній практиці
Олександровський Ю.А., Незнанов Н.Г.
Рік видання: 2014
Розмір: 181.71 МБ
Формат: pdf
Мова:Українська
Опис:Книга "Раціональна фармакотерапія в психіатричній практиці" за ред., Олександровського Ю.А., та співавт., розглядає алгоритми дослідження та принципи лікування психіатричних пацієнтів. Представлено... Завантажити книгу безкоштовно

Назва:Посібник з клінічної психофармакології
Шацберг А.Ф., Коул Д.О., ДеБаттіста Ч.
Рік видання: 2013
Розмір: 70.78 МБ
Формат: pdf
Мова:Українська
Опис:Книга "Посібник з клінічної психофармакології" за ред., Шацберга А.Ф., та співавт., розглядає клінічну фармакологію в психіатричній практиці. Викладено фармакологічні ефекти лікарських засобів.

За заг. ред. А. Г. Гілмана

"Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману"" - провідний посібник з фармакології, єдиний у своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології та клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною суворістю викладу та цитування, і практичне керівництво, придатне для використання у ліжку хворого, та енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів Нобелівської премії. Один з них - головний редакторкниги Альфред Гудман Гілман. "Клінічна фармакологія" перевидається з періодичністю раз на п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Читачеві пропонуються сучасні концепції, що задають шляхи розвитку науки на багато років наперед. "Клінічна фармакологія" - друга частина дилогії, першою частиною якої служать "Внутрішні хвороби за Тінслі Р. Харрісон". Призначена для лікарів усіх спеціальностей та студентів медичних інститутів. ISBN (російськ.) - 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (видання) ISBN (англ.)-0-07-135469-7 Цей томвключає: ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНІ І ПРОТИАЛЕРГІЧНІ ЗАСОБИ ЗАСОБИ, ДІЮЧІ НА ВИДІЛЮВАЛЬНУ І СЕРДКОВО-СУДИННУ СИСТЕМИ ЗАСОБИ, ДІЇ НА СІЛЮ

File буде бути вибраний електронною поштою address. Це може отримати до 1-5 хвилин до того, як він був отриманий.

File буде бути для свого Kindle рахунок. Це може отримати до 1-5 хвилин до того, як він був отриманий.
Please note you"введіть у нас email [email protected] to approved e-mail адреси. Read more .

Ви можете отримати book review і share your experiences. Інші вірші будуть завжди зацікавлені в вашій думці про книги, які ви '.

D GOODMAN AND GILMAN"S ARMACOLOGICA BASIS OF RA D CS Офіційний редактор Editors Joel G. Hardman, Ph.D. Шансольор для дослідження Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Consulting Editor Alfred Goodman Gilman, M.D., Ph.D., D.Sc. (Hon.;










































Дж. Хардман та Л. Лімберд Переклад з англійської під загальною редакцією кандидата медичних наук Н. Н. Аліпова Редактори перекладу: Т. В. Мелешенко, кандидат біологічних наук Д. С.Беневоленський, Є. М. Макаренко практика Москва 2006 ББК 52.8 До 49 Медицина - наука, що швидко оновлюється. Йдуть дослідження, накопичується клінічний досвід, з'являються нові лікарські засоби та методи лікування. Автори та редактор зробили все можливе, щоб до книги увійшли найсучасніші та вичерпніші відомості. Але через те, що ніхто не застрахований від помилок, а медична наука безперервно розвивається, ні автори, ні редактор, ні інші особи, які працювали над книгою, не можуть гарантувати її абсолютну бездоганність і не беруть на себе відповідальність за будь-які помилки чи недогляди, а також за наслідки використання наведених у книзі відомостей. Ми настійно рекомендуємо читачам окрім цієї книги звертатися до інших джерел інформації. Призначаючи лікарські засоби, особливо нові або рідкісні, уважно прочитайте інструкцію, вкладену в упаковку. Редакція дякує д. м. н. Ж. Ю. Аляб'єву, к. б. н. М. А. Слінкіна, к. б. н. Є. Р. Тимофєєву та Н. А. Федорову за допомогу в роботі над книгою. Консультант к. м. н. У. С. Абдурахманов Технічний редактор Д. В. Прищепа Художники Є. Р. Гор, О. Л. Лозовська Коректори Н. Н. Юдіна, Ю. М. Гізатуліна Ліцензія ЛР № 065635 від 19.01.1998 Видавничий дім «Практика», 119048, Москва, а/с 421. Тел.: 101-22-04, 203-97-62. Підписано до друку 11.01.2006. Формат: 84x108/16. Тираж 10000 екз. Замовлення № 1658. Надруковано у ВАТ «Друкарня «Новини» 105005, Москва, вул. Фр. Енгельса, д. 46 Серія «Класика сучасної медицини» № 5 Клінічна фармакологія за Гудманом та Гілманом. За загальною редакцією А. Г. Гілмана, редактори Дж. Хардман та Л. Лімберд. У чотирьох томах. Пров. з англ. – М.. Практика, 2006. – 336 с. До 49 «Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману» - провідний посібник з фармакології, єдиний у своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології та клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною суворістю викладу та цитування, і практичне керівництво, придатне для використання у ліжку хворого, та енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів премії. Один із них – головний редактор книги Альфред Гудман Гілман. «Клінічна фармакологія» перевидається періодично раз на п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Читачеві пропонуються сучасні концепції, що задають шляхи розвитку науки на багато років наперед. "Клінічна фармакологія" - друга частина дилогії, першою частиною якої служать "Внутрішні хвороби за Тінслі Р. Харрісон". Призначена для лікарів усіх спеціальностей та студентів медичних інститутів. © 2001 The McGraw-Hill Companies, Inc. © Переклад на російську мову та оформлення, Видавничий дім «Практика», 2006 ISBN (рус.) - 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (видання) TSRN *89816061 9 ISBN (англ. .)-0-07-135469-7 9 785898 160630 > ЗМІСТ Скорочення та одиниці виміру VII Автори та перекладачі IX Передмова XII Передмова до першого видання XIII Частина IV ПРОТИЗАХИЛЕННЯ І ПРОТИ5 стамін, кініни та препарати, що пригнічують їхню дію 502 26 Ейкозаноїди та фактор активації тромбоцитів 519 27 Нестероїдні протизапальні засоби та препарати, що застосовуються при подагрі 533 28 Засоби, що застосовуються при бронхіальній астмі 566 ЧжтъУ ЗАСОБИ, ДІЮЧІ НАВИЩУВАЛЬНУ І СЕРЦЕВО^СОСАДИС1УЮСИСГГ1МЬ1 29 Діуретики 30 АДГ та препарати, що впливають на реабсорбцію води в нирках 31 Син2 засоби 649 33 Гіпотензивні засоби 671 34 Засоби, що застосовуються при серцевій недостатності 694 35 Антиаритмічні засоби 718 36 Гіполіпідемічні засоби 749 Частина VI СРВДСША, ЩО ДІЮТЬ НА ХАРЧОВУ СИСШМУ 37 Засоби, що застосовуються при підвищеної кислотностішлункового вмісту, рефлюкс-езофагіті та виразкової хвороби 777 3 8 Прокінетичні та протиблювотні засоби. Засоби, що застосовуються при синдромі подразненої кишки 787 39 Антидіарейні та проносні засоби. Засоби, що застосовуються при хронічних запальних захворюваннях кишківника. Ферменти підшлункової 582 залози та жовчні кислоти 798 607 Предметний покажчик У-1 СКОРОЧЕННЯ ТА ОДИНКИ ВИМІРЮВАННЯ Скорочення А АВ АД АДГ АДФ АКТГ Ала АлАТ АМФ АПФ вп г Г -6-ФД ГАМК ГДФ Гіс Г-КСФ Глі Глн Глу ГМГ-КоА-редук-тазу ГМ-КСФ ГМФ ГТФ ДАГ дві ДДТ ДЗЛА ДНК ДОФА дТМФ ШКТ ІХС ІВЛ ІЛ Іле ІМФ ІФ3 ІФР кДНК КоА КОМТ КТ Ліз артеріальний тискЛПВЩ антидіуретичний гормон ЛПНЩ аденозиндифосфат ЛПОНЩ адренокортикотропний гормон ЛППП аланін ЛСД аланінамінотрансфераза аденозинмонофосфат ЛФК ангіотензин-перетворюючий фермент МАК аргінін МАО аспартатамінотрансфераза МБК аспарагін лхолінестераза активоване часткове тромбопластино- MHO вий час бацила Кальметта-Герена МОД валін МПК внутрішньовенно ) мРНК вазоактивний інтестинальний поліпептид МРТ вірус імунодефіциту людини МСГ внутрішньом'язово НАД Всесвітня організаціяохорони здоров'я НАДФ збуджуючий постсинаптичний потен- НПВС циал гуанозин ОПН глюкозо-6-фосфатдегідрогеназу ОПСС у-аміномасляна кислота гуанозиндифосфат Про ЦК гістидин ПВ гранулоцитарний колонієстимулюючий П/к В гідроксиметилглутарил-кофермент А-редук-РІА тазу РНК гранулоцитарно -макрофагальний колонне-рРНК стимулюючий фактор ілаланін ТМФ дезокситімідинмонофосфат ТПСП шлунково-кишковий трактТре ішемічна хвороба серця тРНК штучна вентиляція легенів Трп інтерлейкін ТТГ ізолейцин ТТФ інозинмонофосфат ТЕЛА інозитол-1,4,5-трифосфат фокіназа лютеїнізуючий гормон лактатдегідрогеназа лейцин лізин ліпопротеїди високої щільності ліпопротеїди низької щільності ліпопротеїди дуже низької щільності ліпопротеїди проміжної щільності діетиламід лізергінової кислоти (lysergic acid diethylamide, LSD) іонін Міжнародна класифікація хвороб макрофагальний колонієстимулюючий фактор міжнародне нормалізоване відношення хвилинний об'єм дихання мінімальна переважна концентрація матрична РНК (інформаційна РНК) магнітно-резонансна томографія меланоцитостимулюючий гормон ниркова недостатністьзагальний периферичний судинний опір об'єм циркулюючої крові протромбіновий час підшкірно(ний) пролін паратиреоїдний гормон площа під фармакокінетичною кривою респіраторний дистрес-синдром дорослих тропний гормон тимідин тетрагідрофолієва кислота тирозин тимідинмонофосфат гальмівний постсинаптичний потенціал треонін транспортна РНКтриптофан тиреотропний гормон тимідинтрифосфат тромбоемболія легеневої артерії Урідін Урідінфосфат ультразвукове дослідження Урідінмонофосфат Урідінтрифосфат довгохвильове ультрафіолетове випромінювання C20-400 нм) VII УФН Ф цАМФ цГМФ ЦЦФ Цис ЦМФ ЦНС ЦТФ ЧДЦ ЧСС ЕДТА ЕКГ ЕхоКГ ЕЕГ АМРА DSM F F,O2 HLA IgA IgE IgG IgM i LD50 NMDA PaCO2 PCO2 PH PO2 PUVA Rh sao2 короткохвильове ультрафіолетове випромінювання B90-320 нм) ультракороткохвильове ультрафіолетове випромінювання A00-290 нм) харчових продуктів і лікарських засобів (від FDA, Food and Drug Administration) феніл аланін фосфатидилінозитол-4,5-дифосфат стеїн цитидинмонофосфат центральна нервова система цитидинтрифосфат частота дихальних рухів частота серцевих скорочень етилендіамінтетраоцтова кислота електрокардіографія (електрокардіограма, електрокардіографічний) 1 F = 1/3 мм фракційна концентрація кисню у вдихуваній суміші антигени головного комплексу гістосумісності людини (human leukocyte antigens) імуноглобуліни класу А імуноглобуліни класу Е імуноглобуліни класу G імуноглобуліни класу М константа дисоціації ін- альвеолярно-артеріальна різниця парціального тиску кисню парціальний тиск вуглекислого газу в артеріальній крові парціальний тиск кисню в артеріальній крові парціальний тиск вуглекислого газу водневий показник (рН = -lg) показник кислотної дисоціації (негативний десятковий логарифм константи дисоціації) резус насичення гемоглобіну киснем у артеріальній крові spp. Т1/2 Тз т4 види (мікроорганізмів) період напіввиведення (напівжиття) трийодтиронін тироксин WPW синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта синдром Одиниці 1 атм В г Гр Гц ед кал кг кГц ккал кПа л м МБк мВ мг мес мед мкм мк мкл мкм мкмоль МКС мл млн млрд мм ммоль мм рт. ст. моль мс мекв нг тиж нм нмоль об% пг пмоль пС см смСт сут фмоль год виміру атмосфера вольт грам грей (одиниця поглиненої дози випромінювання 1 Гр = 100 рад) герц (одиниця частоти) одиниця калорія кило ккерель мілівольт міліграм міжнародна одиниця міліодиниця місяць хвилина мікрограм мікроодиниця мілікюрі мікрокюрі мікролітр мікрометр мікромоль мікросекунда мілілітр мільйон мільярд міліміль міліметр ртутного стовпа моль міліосмоль мілісекунда міліекм відсотки пікограм A0~ 12 г) пікомоль A0~12 моль) пікосименс A0~12 сименс) секунда сантиметр сантистокс доба фемтомоль A0~15 моль) годину VIII АВТОРИ ТА ПЕРЕКЛАДНИКИ Автори X. Акіл, Huda Akil, Ph.D. Codirectorand Senior Research Scientist, Mental Health Research Institute, і Gardner Quatron Distinguished Professor of Neuroscience in Psychiatry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan [гл. 23] Б. Андем, Bradley J. Undem, Ph.D. Professor of Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, Maryland P. Baldessarini, Ross J. Baldessarini, M.D. Professor of Psychiatry and Neuroscience, Harvard Medical School; Director, Laboratories for Psychiatric Research, Mailman Research Center; Director, Bipolar and Psychiatric Disorders Program, McLean Division of Massachusetts General Hospital, Belmont, Massachusetts Дж. Беннет, John E. Bennett, M.D. Head, Clinical Mycology Section, Національні Institutes of Health, Bethesda, Maryland Т. Берзот, Thomas P. Bersot, M.D., Ph.D. Professor of Medicine, University of California, San Francisco; Associate Investigator, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease; Chief, Lipid Clinic, Сан-Франциско Загальний Hospital, San Francisco, Каліфорнія Ч. Бітті, Charles Beattie, M.D., Ph.D. Profesor and Chair, Department of Anesthesiology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Ф. Блум, Floyd E. Bloom, M.D. Chair, Department of Neuropharmacology, The Scripps Research Institute, La Jolla, California Дж. Блюстоун, Jeffrey A. Bluestone, Ph.D. A.W. і Марі Маргарет Клаусен Розрізняється Медицина, і Директор, University of California, Сан-Франциско Diabetes Center, Metabolic Research Unit і Hormone Research Institute, San Francisco, California Дж. Браун, Joan Heller Brown, Ph.D. Professor of Pharmacology, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, California H. Браун, Nancy J. Brown, M.D. Associate Professor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Л. Брейверман, Lewis E. Braverman, M.D. Professor of Medicine and Chief, Section of Endocrinology, Diabetes and Nutrition, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts P. Гарсіа-Карбонеро, Rocio Garcia-Carbonero, M.D. Відвідувач Fellow, Massachusetts General Hospital і Dana Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts X. Гатштейн, Howard B. Gutstein, M.D. Director of Research, Division of Anesthesiology, Critical and Palliative Care, and Associate Professor, Departments of Anesthesiology and Molecular Genetics, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, Texas А. Георг-молодший, Альфред Л. Джордж, Дж., М.Д. D., D.Sc. (Hon.) Раймонд і Еллен Віллі розрізняються хрестиком в молекулярній нейрофармацевтичній, регіональному професіонері і брюнетки, відділу фармакології, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas [Вступ до Частини I] Б. Гоффман, Brian В. Hoffman, M.D. Професор Медицина, Stanford University School of Medicine, Geriatrics Research, Education and Clinical Center, Veterans Affairs Medical Center, Palo Alto, California D. Grenner, Daryl K. Granner, M.D. Professor of Molecular Physiology and Biophysics, and Director, Vanderbilt Diabetes Center, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Е. Джексон, Edwin K. Jackson, Ph.D. Професор фармацевтики та медицини, і Associate Director, Центр для клінічної фармакології, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania P. Johns, Roger A. Johns, M.D. Mark C. Rogers Професор і чай, Департамент анастезіології та Критичної медицини, Джонс Хопкінс University School of Medicine, Baltimore, Maryland Л. Дрейк, Lynn A. Drake, M.D. Література, Департамент дерматології, Харвард медичної школи, Boston, Massachusetts С. Девіс, Stephen N. Davis, M.D. Rudolph Kampmeier Professor of Medicine and Molecular Physiology and Biophysics, and Chief, Division of Diabetes and Endocrinology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Б. Зулленгер, Bruce A. Sullenger, Ph.D. Vice Chair, Department of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina П. Калабрезі, Paul Calabresi, M.D. Professor and Chair Emeritus, Department of Medicine, Brown University School of Medicine, Providence, Rhode Island У. Каттералл, William A. Catteral, Ph.D. Professor and Chair, Department of Pharmacology, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington Т. Кенакін, Terry P. Kenakin, Ph.D. Principal Research Scientist, Glaxo Wellcome Research and Development, Research Triangle Park, North Carolina Д. Керінс, David M. Kerins, M.D. Assistant Professor of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee К. Клаассен, Curtis D. Klaassen, Ph.D. Professor of Pharmacology and Toxicology, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas У. Колюччі, Wilson Colucci, M. D. Professor of Medicine and Physiology, Boston University School of Medicine and Chief, Cardiovascular Medicine, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts Е. Коулстон, Ann M. Coulston, MS, R.D. Nutrition Consultant, Hartner/Coulston Nutrition Associates, Stanford University Medical School, Woodside, California M. Краудер, С. Michael Crowder, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Департаменти анастезіології та молекулярної біології та фармакології, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri А. Кренський, Alan M. Krensky, M.D. Shelagh Galligan Professor of Pediatrics and Chief, Division of Immunology & Transplantation Biology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California Л. Ліхтенштейн, Lawrence M. Lichtenstein, M.D., Ph.D. Profesor of Medicine and Director, Division of Clinical Immunology. Johns Hopkins University School of Medicine, Director, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, Maryland П. Ліхтер, Paul R. Lichter, M.D. F. Bruce Fralick Professor of Ophthalmology and Chair, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann Arbor, Michigan Д. Лоозе-Мітчелл, David S. Loose-Mitchell, Ph.D. Associate Professor of Integrative Biology and Pharmacology, University of Texas Health Science Center в Houston, Houston, Texas С. Майєр, Steven E. Mayer, Ph.D. Professor Emeritus of Pharmacology, University of California San Diego, La Jolla, California Ф. Майєрус, Philip W. Majerus, M.D. Професор Медицина і Біології, Дивізія Хемології, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri IX Дж. Макнамара, James О. McNamara, M.D. Carl R. Deane Profesor of Neuroscience in Departments of Medicine (Neurology), Neurobiology and Pharmacology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina P. Marcus, Robert Marcus, M.D. Професор медицини, Stanford University School of Medicine, Director, Aging Study Unit, Geriatrics Research, Education and Clinical Center, Veterans Affairs Medical Center, Palo Alto, California Дж. Міхич, S. John Mihic, Ph.D. Associate Profesor, Section of Neurobiology, College of Natural Sciences, Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research, University of Texas в Austin, Austin, Texas С. Морої, Sayoko E. Moroi, M.D., Ph.D. Assistant Professor of Ophthalmology, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann Arbor, Michigan Я. Moppoy, Jason D. Morrow, M.D. F. Tremaine Billings Professor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee 3. Моуді, Eric J. Moody, M.D. Associate Professor of Anesthesiology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland К. Мекі, Kenneth Mackie, M.D. Associate Professor of Anesthesiology and of Physiology and Biophysics, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington P. Мелей, Robert W. Mahley, M.D., Ph.D. Професор Патології та Медицини, University of California, San Francisco, і Director, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, San Francisco, California А. Ніс, Alan S. Nies, M.D. Senior Vice President, Clinical Sciences, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey. Професор і vice chair, відділ психіатри, University of Pennsylvania School of Medicine, і Chief of Psychiatry, Veterans Administration Medical Center, Philadelphia, Pennsylvania Дж. Оутс, John A. Oates, M.D. Thomas F. Frist Sr. Professor of Medicine and Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee K. Parker, Keith L. Parker, M.D., Ph.D. Wilson Distinguished Professor of Biomedical Research, Departments of Internal Medicine and Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Л. Пас-Арес, Luiz Paz-Ares, M.D. Департамент медичної охорони здоров'я, Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid, Spain П. Пашрича, Pankaj J. Pasricha, M.D. Associate Professor of Medicine, Anatomy and Neuroscience; Senior Scientist, Department of Biomedical Engineering; Чіеф, Дивідеон gastroenterology and hepatology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas У. Петрі-молодший, William A. Petri Jr., M.D., Ph.D. Profesor of Internal Medicine, Pathology, and Microbiology, Division of Infectious Diseases, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, Virginia Д. Райєн, David Ryan, M.D. Інструктор в медицині, Harvard медичної школи, Boston, Massachusetts С. Раффанті, Stephen Paul Raffanti, M.D. Associate Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Дж. Робертс-другий, L. Jackson Roberts, II, M.D. Professor of Pharmacology and Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Д. Робертсон, David Robertson, M. D. Професор медичної, фармацевтики, і нейрологія, і директор, клінічне дослідження, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee P.-M. Робертсон, Rose Marie Robertson, M.D. Profesor and Vice Chair for Special Projects, Department of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee D. Roden, Dan Roden, M.D., CM. Професор медицини та фармакології, і директор, Дивізія клінічної фармакології, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee К. Роджерс, Christopher S. Rogers, BS. Graduate Student, Department of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Е. Росс, Elliott M. Ross, Ph.D. Professor of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Еге. Сандерс-Буш, Elaine Sanders-Bush, Ph.D. Professor of Pharmacology and Psychiatry, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee З. Саттер, Steven H. Sutter, M.D. Assistant Professor of Dermatology, University of Oklahoma College of Medicine, Oklahoma City, Oklahoma Б. Симон, Brett A. Simon, M.D., Ph.D. Associate Professor of Anesthesiology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland П. Снайдер, Peter J. Snyder, M.D. Professor of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Р. Станчел, George M. Stancel, Ph.D. Dean, Graduate School of Biomedical Sciences, і Professor of Inte-grative Biology and Pharmacology, University of Texas Health Science Center в Houston, Houston, Texas Ф. Таразі, Франк I. Tarazi, Ph.D. Assistant Professor of Psychiatry and Neuroscience, Harvard Medical School, Associate Neuropharmacologist, Mailman Research Center, McLean Division of Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Д. Толлефсен, Douglas M. Tollefsen, M.D., Ph. Professor of Medicine, Division of Hematology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri Дж. Трейсі, James W. Tracy, Ph.D. Професор Comparative Biosciences and Pharmacology, Associate Dean for Research and Graduate Training, School of Veterinary Medicine, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin К. Туммель, Kenneth E. Thummel, Ph.D. Associate Professor of Pharmaceutics, University of Washington School of Pharmacy, Seattle, Washington [Додаток II] П. Тейлор, Palmer Taylor, Ph.D. Sandra і Monroe Trout Professor and Chair, Department of Pharmacology, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, California Еге. Уайєт, Eric L. Wyatt, M.D. Dermatologist in private practice, Oklahoma City, Oklahoma Г. Уї, Henry Ooi, M.B., M.R.C.P.I. Кардіоміопатії Fellow, Section of Cardiology, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts Г. Вілкінсон, Grant R. Wilkinson, Ph.D., D.Sc. Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Л. Вебстер-молодший, Leslie T. Webster, Jr., M.D., Sc.D. (Hon.) John H. Hord Professor of Pharmacology, Emeritus, Case Western Reserve School of Medicine University, Cleveland, Ohio А. Фаруелл, Alan P. Farwell, M.D. Associate Professor of Medicine, Division of Endocrinology, University of Massachusetts Medical Center, Worcester, Massachusetts M. Флемінг, Michael F. Fleming, M.D. . Haas, M.D. Associate Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Е. Харріс, R. Adron Harris, Ph.D. Професор, Розділ на Neurobiology, Colleges of Natural Sciences and Pharmacy, і Director, Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research, University of Texas в Austin, Austin, Texas Ф. Хейден, Frederick G. Hayden, M.D. Stuart S. Richardson Professor of Clinical Virology, Professor of Internal Medicine and Pathology, and Associate Director, Clinical Microbiology Laboratory, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, Virginia P. Хіллман, Robert S. Hillman, M.D. Professor of Medicine, University of Vermont College of Medicine, Burlington, Vermont У. Хоогерверф, Willemijntje A. Hoogerwerf, M.D. Assistant Professor of Medicine, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Б. Чабнер, Bruce A. Chabner, M.D. Chief, Дивідома з Хемології та Онкології, Массачусетс Загального Hospital, і Професор Медицина, Харвард медичної школи, Бостон, Массачусетс Д. Чарні, Dennis S. Charney, M.D. Chief, Mood and Anxiety Disorder Research Program, Національні інститути Mental Health, Bethesda, Maryland Г. Чемберс-третій, Henry F. Chambers, III, M.D. Професор Медицина, University California, San Francisco, School of Medicine and Chief, Infectious Diseases, San Francisco General Hospital, San Francisco, California D. Shen, Danny D. Shen, Ph.D. Professor and Chair, Department of Pharmacy, University of Washington School of Pharmacy, Seattle, Washington [Додаток II] Б. Шиммер, Bernard P. Schimmer, Ph. D. Professor of Medical Research and Pharmacology, Banting & Best Department of Medical Research, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada Д. Штандерт, David G. Standaert, M.D., Ph.D. Associate Professor of Neurology, Harvard Medical School and Massachusetts General Hospital, Neurology, Boston, Massachusetts Т. Штром, Terry B. Strom, M.D. Professor of Medicine, Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts А. Еверс, Alex S. Evers, M.D. Henry Mallinckrodt Професор Анестезіології та Професора Молекулярної Біології та Пармакології, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri Л. Едварді, Lauralea Edwards, D.Ph. Pharmaceutical Consultant, Mill Creek, Washington [Додаток I] А. Юнг, Anne B. Young, M.D., Ph.D. Julieanne Dorn Professor of Neurology, Harvard Medical School, and Chief, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts С. Яфрі, Syed Fazle-Ali Jafri, M.D. Assistant Professor of Internal Medicine and Clinical Associate Director, Division of Gastoronterology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Перекладачі Н. Н. Аліпов, к. м. н. Ми вдячні також консультантам, чиї цінні зауваження допомогли значно покращити матеріал, що викладається. Ми хочемо відзначити також самовіддану працю трьох обдарованих жінок, без яких випуск цього видання був якщо не неможливий, то принаймні дуже утруднений. Лікар філософії Лорелея Едварді ретельно перевірила всі фармацевтичні дані і, крім того, надала важливу допомогу на ранніх стадіях підготовки книги. Трейсі Шілдс виявила рідкісну скрупульозність у підготовці остаточних варіантів розділів та у перевірці літературних посилань. Лінн Хатчінсон взяла на себе адміністративну роботу з випуску цього видання. Завдяки її незвичайним організаторським здібностям, дивовижному вмінню налагоджувати контакти з авторами та видавцями, високій ерудиції та невичерпному ентузіазму окремі частини цієї книги були скомпоновані ретельно та вчасно. Ми вдячні також співробітникам видавництва Мак-Гроу-Хілл Джону Моррісу та Кетлін Мак-Калоу. Символічне саме час виходу друком десятого видання «Клінічної фармакології» - першого видання у новому тисячолітті. Ми живемо в епоху революції в біології та медицині, що неминуче пов'язана з неможливістю переробити лавиноподібний потік інформації. Ми бачимо, як наростає протиріччя між знанням та мисленням. Ми намагаємося їх поєднати, але це не завжди вдається, особливо коли ми намагаємося щось написати чи чогось навчити. Як ми зможемо в майбутньому передати всі накопичені знання, зберігаючи при цьому концептуальність і практичну застосовність? Якими будуть через кілька років посібники з теоретичної та практичної медицини? Можна лише з упевненістю сказати, що їх не замінять бази даних – друковане слово збереже своє значення як аналіз та мислення. Відповіді на багато з цих питань дає сама історія цієї книги. Часто кажуть, що поява першого видання ознаменував становлення клінічної фармакології як самостійної дисципліни. Таку високу похвалу книга зобов'язана не систематичному викладу окремих фактів, а спробі узагальнити фармакологічні знання та застосувати наукові концепції у клінічній практиці. Перші автори «Клінічної фармакології» – Луїс С. Гудман та Алфред Гілман – були видатними вченими, блискучими педагогами та мудрими наставниками, але все ж таки багато хто вважає справжню книгу їх головним досягненням. Справедливість цієї думки підтримується і самим фактом, що «Клінічна фармакологія» витримала вже 10 видань. Сьоме видання A985 р. ) було присвячено Алфреду Гілману, який помер незадовго до виходу книги у світ. Восьме видання (A990 р.) було присвячене Луїсу Гудману, який припинив на той час свою роботу як основний редактор книги. Луїс Гудман помер у листопаді 2000 р. Ми назавжди запам'ятаємо його блискучий розум, найвищу ерудицію, гострий гумор, бездоганний смак та здатність захопити та повести за собою. Ми знову присвячуємо чергове видання «Клінічної фармакології» Луїсу Гудману та Алфреду Гілману – з вдячністю за їхнє мудре наставництво і з надією на те, що цілі, поставлені перед першим виданням книги, будуть досягнуті в цьому та наступних виданнях. Якщо наступники цих двох видатних учених дотримуватимуться закладених ними основ, то «Клінічна фармакологія за Гудманом і Гілманом» завжди буде безцінним керівництвом для лікарів та дослідників. 5 червня 2001 р. А. Г. Гілман, Дж. Г. Хардман, Л. Е. Лімберд XII ПЕРЕДМОВА ДО ПЕРШОГО ВИДАННЯ При написанні цієї книги ми поставили перед собою три завдання: пов'язати дані фармакології з даними суміжних наук, переглянути механізми дії та клінічне застосування препаратів у світлі останніх наукових досягнень, особливу увагу приділити застосуванню принципів фармакодинаміки у медикаментозній терапії. Хоча фармакологія - це цілком самостійна медична наука, вона багато чого запозичує в інших теоретичних та клінічних дисциплін і, своєю чергою, щедро ділиться з ними своїми досягненнями. Тому так важливо в посібниках з фармакології надавати власне фармакологічні дані у світлі досягнень інших медичних наук. Далі, у сучасних посібниках з фармакології важливо не лише описувати нові препарати, а й постійно переглядати механізми дії та клінічне застосування вже відомих засобів з погляду останніх наукових даних. Іноді це вимагає відмовитися від поширених, але застарілих уявлень. Зрештою, як видно з назви книги, основний наголос у ній зроблено на клінічних аспектах фармакології. Насправді, для студента-медика важливо розуміти механізми дії препаратів з погляду лікування та профілактики захворювань; самі по собі фармакологічні дані для нього не мають сенсу, якщо він не зможе застосувати їх на практиці. Ця книга написана також і для практикуючих лікарів, вона надає їм інформацію про останні досягнення у медикаментозній терапії. Декілька слів треба сказати про принципи вибору цитованої літератури. Було б безглуздо, та й просто неможливо, спробувати навести джерела для всіх фактів, що містяться в книзі. Тому ми віддавали перевагу оглядам, статтям з нових препаратів, а також першоджерел, присвячених найбільш спірним питанням. Найчастіше наводяться останні статті, переважно - написані на англійською . Ми глибоко вдячні багатьом нашим колегам з медичного факультету Єльського університету за їхню щедру допомогу та критичні зауваження. Особливу подяку ми хотіли б висловити професору Генрі Грею Барберу, чиї поради та постійна підтримка були воістину безцінними. Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, 20 листопада 1940 р. Луїс С. Гудман, Алфред Гілман XIII ЧАСТИНА IV ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНІ І ПРОТИАЛЕРГІЧНІ ЗАСОБИ Я. Морроу, Дж. Робертс-другий ВВЕДЕННЯ ють у реакціях організму на пошкодження тканин. Ми розглянемо також препарати, які гальмують вироблення цих речовин або блокують їхню дію. У гол. 25 обговорюються гістамін та брадикінін. Інший медіатор запалення - серотонін E-гідрокситрипта-мін) - описаний в гол. 11. Ейкозаноїди (простагландини, тромбоксани, лейкотрієни) та фактор активації тромбоцитів, які утворюються в ході гідролізу мембранних фосфоліпідів, розглядаються в гол. 26. Гол. 27 присвячена НПЗЗ, у тому числі тим, що вибірково пригнічують індуковану циклооксигеназу (циклооксигеназу-2); в основі дії цих препаратів лежить блокада синтезу простагландинів та тромбоксанів. У гол. 28 описується лікування бронхіальної астми, включаючи нові принципи, що з усвідомленням її запальної природи. У цьому розділі обговорюються речовини, які в нормі присутні в організмі або можуть синтезуватися в ньому. Всі вони беруть участь у гуморальній регуляції, але їх не можна віднести ні до гормонів, ні до нейромедіаторів. Як правило, вони швидко руйнуються і діють пара- ринно, тому їх часто називають гормонами місцевої дії. На відміну від істинних гормонів, що переносяться до клітин-мішеней через системний кровотік, ці речовини часто не потрапляють у кров, наприклад, діють у межах запального вогнища. З цих причин нам здається вдалим термін аутакоїд, від грецьких слів autos (сам) і akos (ліки). Виділення аутакоїдів в окрему групу з багатьох причин спірне. По-перше, до неї не увійшли багато пептидів, що виробляються спеціалізованими клітинами деяких ендокринних залоз та екзокринних залоз ШКТ, які в основному діють на прилеглі клітини. Зазвичай їх називають паракринними гормонами; до них належить, зокрема, соматостатин. Гістамін також виконує важливі паракринні функції, регулюючи секрецію соляної кислоти у шлунку (гл. 37). По-друге, багато аутакоїдів діють не тільки паракринно, але й переносяться до деяких клітин-мішеней через системний кровотік, а значить, їх цілком можна назвати гормонами. По-третє, до цієї групи не потрапили численні цитокіни, які відіграють важливу роль у гуморальному та клітинному імунітеті. Вони також є медіаторами запалення та беруть участь у місцевій гуморальній регуляції. Цитокінів та речовин, що впливають на їх продукцію, присвячена гол. 53. Однак, як би ми не називали аутакоїди та подібні до них речовини, важливо те, що вони беруть участь у фізіологічних та патологічних процесах, а отже, є передумови для створення препаратів, які відтворюють, пригнічують їх дію або впливають на їх синтез та метаболізм . 25 Н. Браун, Дж. Робертс-другий ГІСТАМІН, КІНІНИ І ПРЕПАРАТИ, ЩО ПЕРЕВАЖАЮТЬ ЇХ ДІЯ У цьому розділі розглядається роль гістаміну в нормі і при патології, а також застосування НГблокаторів (блокаторів гістамінових НГрецепторів). Н2-блокатори, які використовуються головним чином для лікування виразкової хвороби та профілактики її рецидивів, докладно описані в гол. 37. Ми коротко торкнемося функцій Н3-рецепторів і обговоримо створені нещодавно Н3-блокатори та Н3-стимулятори; жоден їх поки не дозволено ФДА для клінічного застосування. Друга частина розділу присвячена фізіології та патофізіології інших медіаторів запалення – кінінів. До теперішнього часу виявлено два типи кінінових рецепторів, названі Bj і В2, та створено їх виборчі блокатори, яким також буде приділено увагу. Ще один медіатор запалення, серотонін E-гідрокситриптамін), обговорюється в гол. 11. Гістамін Історична довідка. Історії вивчення гістаміну (ф-аміно-етілімідазолу) і ацетилхоліну дивно схожі. Хіміки, які синтезували ці речовини, не здогадувалися про їх біологічну значимість. Спочатку обидві речовини вважалися лише активними компонентами екстракту ріжків, що викликали скорочення матки. Пізніше вони були виділені з цього екстракту, причому було показано, що і гістамін, і ацетилхолін утворюються в ріжків під дією бактерій. Вивчаючи властивості гістаміну, Дейл і Лейдло (Dale and Laidlaw, 1910, 1911) виявили, що він стимулює скорочення багатьох гладких м'язів і водночас має сильну судинорозширювальну дію. Вони звернули увагу на те, що у сенсибілізованих тварин відразу після введення інертного в нормі білка з'являлися симптоми, що нагадують гістамі-нове отруєння. Ці дані знайшли пояснення багато років, коли було відкрито, що гістамін міститься в організмі і вивільняється при алергічних реакціях негайного типу і при пошкодженні тканин. Лише 1927 р. Бест і співр. (Best, 1927) виділили гістамін з дуже свіжих зразків легень та печінки і тим самим довели, що це природний компонент організму. Незабаром було показано, що він міститься і в багатьох інших тканинах, звідки і походить його назва – гістамін (від грецького histos – тканина). Тим часом Льюїс і співр. накопичили багато даних про те, що речовина, що має такі ж властивості, як гістамін («речовина Н»), виділяється з клітин шкіри при пошкодженні, у тому числі при реакції антиген-антитіло (Lewis, 1927). На той час наявність гістаміну в організмі підтвердили хімічними методами, і вже було важко довести, що відкрите Льюїсом «речовина Н» і є гістамін. Сьогодні загальновідомо, що гістамін бере участь у алергічних реакціях негайного типу та регулює секрецію соляної кислоти у шлунку. Зовсім недавно встановлено, що він регулює вивільнення медіаторів у ЦНС та периферичній нервової системи . Підтвердилися і старі припущення, що дія гістаміну опосередкована різними рецепторами; очевидно, що їх принаймні три типи - Н, (Ash and Schild, 1966), Н2 (Black etal., 1972) і H3 (Arrangetal., 1983). Перші засоби з антигістамінною активністю (наприклад, мепірамін), створені в 1940-х рр., вибірково блокували Н]-рецептори. На початку 1970-х років. з'явилися Н2-блокатори, і інтерес біологів та лікарів до гістаміну знову посилився (гл. 37). Потім було відкрито, що Н3-рецептори знаходяться на пресинаптичних закінченнях гістамінергічних нейронів та забезпечують негативний зворотний зв'язок, пригнічуючи синтез та секрецію самого гістаміну. Значення цих рецепторів у гістамінергічних нейронах in vivo вдалося краще зрозуміти після створення Н3-стимуляторів та Н3-блокаторів; жоден з них поки що не використовується в клініці. За останні 15 років з'явилися Н-блокатори другого покоління, що не надають седативного ефекту і відразу знайшли широке клінічне застосування. Гістамін та кініни 503 Хімічні властивості. Гістамін - це гідрофільна молекула, яка складається з імідазольного кільця та аміногрупи, з'єднаних двома метиленовими групами. Активна форма стимулятора всіх гістамінових рецепторів - монокатіонний таутомер з атомом водню у N-1 (заряджена форма молекули, показаної на рис. 25.1), проте взаємодія з Нг і Н2-рецепторами має свої особливості (Ganellin, Ganellin and Parsons , 1982). Кожен із трьох типів рецепторів активується різними аналогами гістаміну (рис. 25.1). Так, 2-метилгістамін зв'язується переважно з Hj-рецепторами, 4E)-метилгістамін - з Н2-рецепторами (Black et al., 1972), а хіральний аналог гістаміну з офаніченою конформаційною рухливістю (К)-а-метилгістамін - з Н3 -рецепторами (Arrang et al., 1987). Метаболізм гістаміну Зміст у тканинах. Гістамін присутній в організмі більшості тварин і входить до складу багатьох отрут тваринного походження, бактерій, рослин. Майже всі тканини ссавців містять гістамін у різних концентраціях: від 1 мкг/г та менше до 100 мкг/г і більше. Так, у людини у СМР багато гістаміну, а в плазмі та позаклітинній рідині – дуже мало. Майже у всіх тканинах основним депогістаміном служать опасисті клітини (див. нижче); його концентрація особливо висока в тканинах, багатих на ці клітини: шкіру, слизову оболонку бронхів і кишечника. У деяких тканинах гістамін швидко синтезується, але майже відразу руйнується, його рівень може бути невеликий. Синтез та накопичення. У тих кількостях, які зазвичай надходять з їжею або синтезуються в ШКТ бактеріями, гістамін CH2CH2NH2 Гістамін li-стимулятори „CH2CH2NH2 CH3 2-метилгістамін Н2-стимулятори CH3ss CH2CH2NH2 4E)-метилгістамін CH2CH2N N(CH3J / / HN Димаприт ^CH2CH2NH2 2-тіазолілетіламін СН3 CH2SCH2CH2HNCNHCH2CH2CH2 Імпромідин Н3-стимулятори R-cx-метилгістамін Рисунок 25.1 Структура гістаміну та деяких Н,- і Н2-а чій. У тканинах ссавців. гістамін утворюється за допомогою гістидиндекар-боксілази. Основне депо гістаміну в більшості тканин - огрядні клітини, а в крові - базофіли; зарядженими кислотними групами, які входять до складу інших компонентів секреторних гранул, в основному протеаз, гепарину та хондроїтинсульфатів (Serafin and Austen, 1987). Швидкість синтезу гістаміну в гранулах низька, тому коли тканина, багата опасистими клітинами, позбавляється запасів гістаміну, для їх заповнення може знадобитися кілька тижнів. Гістамін може синтезуватися також в клітинах епідермісу, слизової оболонки шлунка, нейронах ЦНС і клітинних популяціях, що швидко оновлюються. У цих клітинах висока швидкість його обміну (гістамін майже не депонується і постійно вивільняється), а тому вони роблять значний внесок у добову екскрецію з сечею гістаміну та його метаболітів. Оскільки гістидиндекарбоксилаза є індукованим ферментом, синтез гістаміну залежить від різних фізіологічних та патологічних факторів. Катаболізм. У людини є два основні шляхи катаболізму гістаміну (рис. 25.2). Найбільш важливий - метилювання імі-дазольного кільця під дією гістамін-И-метилтрансферази, що міститься в багатьох тканинах, з утворенням N-метил-гістаміну. Після цього більша його частина під дією МАО перетворюється на N-метил імідазолоцтову кислоту; реакцію пригнічують інгібітори МАО (гл. 19). Другий шлях - окисне дезамінування, що каталізується неспецифічним ферментом діаміноксидазою (гістаміназою), в результаті якого утворюється імідазолоцтова кислота, а потім її рибозид. Ці метаболіти майже не активні та виводяться із сечею. Важливо, що про продукцію гістаміну в організмі достовірніше свідчить концентрація в сечі N-метилгістаміну, а не концентрація самого гістаміну. Справа в тому, що рівень останнього може зростати за наявності в сечостатевій системі деяких бактерій, здатних декарбоксилювати гістидин. Крім того, метаболізм гістаміну, мабуть, порушується при мастоцитозі (Roberts and Oates, 1991). І в цьому випадку рівень його метаболітів служить більш чутливим показником (Ке- yzeretal., 1983). Гістамін Гістамін-М-метил-трансфераза,CH2CH2NH2 I N-метил гістамін МАО CH2COOH CH2CH2NH2 Діаміноксидаза Н сн2соон Імідазолоцтова кислота Рибозил-трансфераза уС NN Н СН2СООН сунок 25.2. Метаболізм гістаміну (див. текст). Фізіологія та патофізіологія гістаміну Роль гістаміну в організмі надзвичайно важлива. Він міститься в гранулах опасистих клітин і вивільняється при взаємодії антигену з IgE, що знаходяться на поверхні цих клітин, граючи провідну роль в алергічних реакціях негайного типу. З дією гістаміну на гладкі м'язи бронхів та судин пов'язані багато симптомів алергії. Ряд лікарських засобів безпосередньо стимулюють дегрануляцію опасистих клітин, чим пояснюються деякі побічні ефекти їх застосування. Гістамін – основний регулятор секреції соляної кислоти у шлунку, а нещодавно стало відомо і про те, що він регулює вивільнення медіаторів у нервовій системі. Алергічні реакції. Головні клітини-мішені при алергічних реакціях негайного типу - гладкі клітини та базофіли (Galli, 1993; Schwartz, 1994). Після контакту з антигеном утворюються IgE, які за допомогою високоафінних Fc-pe-цепторів (FceRI) прикріплюються до поверхні опасистих клітин та базофілів. Кожен такий рецептор складається з однієї а-, однієї р~ і двох у-ланцюгів; їхня молекулярна структура відома (Ravetch and Kinet, 1991). При повторному контакті антиген з'єднується з молекулами IgE і через Fc-рецептори IgE в сенсибілізованих клітинах запускається внутрішньоклітинна передача сигналу. При атопічних захворюваннях IgE утворюються, як правило, повітряних алергенів. В основі атопії лежить спадкова схильність (Cookson et al., 1992; Shirakawa et al., 1994). Можливо, за її розвиток відповідає ген, що кодує р-ланцюг Fc-рецептора IgE, тому особливий інтерес представляє вивчення механізмів внутрішньоклітинної передачі сигналу в опасистих клітинах і базофілах. Антиген з'єднується з IgE, активуються тирозинкінази Lyn (що входить у сімейство кіназ Src) і Syk, після чого фосфорилуються різні білки; все це відбувається протягом 5-15 с після контакту з антигеном (Scharenberg and Kinet у Symposium, 1994). З фосфорилованих білків найбільш важливі р- та субодиниці Fc-рецептора IgE, а також фосфоліпази Cyl і Су2. Під дією фосфоліпазу з фосфоліпідів утворюється ІФ3, який викликає вихід Са2+ з внутрішньоклітинних депо, підвищуючи його концентрацію в цитоплазмі (гл. 2). Внаслідок цього вміст секреторних гранул виділяється шляхом екзоцитозу. Загалом дегрануляція опасистих клітин та базофілів відбувається так само, як і секреція в різних ендокринних та екзокринних залозах: зовнішній стимул викликає підвищення внутрішньоклітинної концентрації Са2+, що і запускає екзоцитоз. Механізм, за рахунок якого підвищення концентрації Са2+ веде до злиття гранул з клітинною мембраною, до кінця не відомий, але можливо, пов'язаний з активацією Са2+-кальмодулінзалежних протеїнкіназ та протеїн-кінази С. Стимуляція Fc-рецепторів IgE крім активації фосфоліпази С призводить також до активації фосфоліпази А2, внаслідок чого утворюється ряд медіаторів запалення, у тому числі фактор активації тромбоцитів та метаболіти арахідонової кислоти. Один з них – лейкотрієн D4 – викликає виражений бронхоспазм (гл. 26,28). При деяких алергічних реакціях утворюються кініни (див. нижче). Таким чином, з опасистих клітин виділяється не тільки гістамін, але й інші медіатори запалення, кожен з яких робить внесок у розвиток типових симптомів алергії: бронхоспазму, артеріальної гіпотонії, підвищення проникності капілярів, набряків (див. нижче). Медикаментозна дія на дегрануляцію опасистих клітин. При алергічних реакціях виділяється безліч медіаторів запалення, тому препарати, що блокують дію лише одного з них, є неефективними. Значні зусилля були спрямовані на з'ясування регуляторних механізмів дегрануляції опасистих клітин та базофілів. Ці клітини дійсно мають рецептори, здатні через відповідні системи внутрішньоклітинної передачі сигналу посилити або придушити виділення медіаторів запалення, викликане взаємодією антигену з IgE. Препарати, що діють на М-холінорецептори або а-адренорецептори, посилюють виділення медіаторів запалення, але цей ефект не має великого клінічного значення. Адреналін (у малих дозах) та інші препарати, що діють на Р2-адренорецептори, успішно пригнічують дегрануляцію (другим посередником є ​​цАМФ). Проте ефект C-адреностимуляторів при алергічних захворюваннях (наприклад, бронхіальній астмі) в основному обумовлений розслабленням гладких м'язів бронхів (гл. 10, 28). Кромолін пригнічує дегрануляцію опасистих та інших клітин у легенях (гл. 28). Стимулятори вивільнення гістаміну: лікарські засоби, пептиди, пекла та інші речовини. Багато речовин, у тому числі лікарських засобів, безпосередньо вивільняють гістамін з опасистих клітин без попередньої сенсибілізації. Це часто буває при внутрішньовенному введенні деяких речовин, особливо органічних основ: амідів, амідинів, четвертинних солей амонію, піперидинів, алкалоїдів та антибіотиків, похідних піридину. Такою ж властивістю мають тубокурарин, суксаметонія хлорид, морфін, рентгеноконтрастні речовини, деякі замінники крові на основі декстрану. Важливо пам'ятати, що ці препарати можуть стати причиною раптових анафілактоїдних реакцій. Так, почервоніння верхньої частини тулуба та обличчя, а також артеріальна гіпотонія, що виникають після прийому ванкоміцину, принаймні частково зумовлені вивільненням гістаміну (Levy et al., 1987). Деякі речовини, які використовуються в експериментах, спеціально призначені для стимуляції вивільнення гістаміну. Їх родоначальником служить речовина 48/80 - полімерна основа, що є сумішшю низькомолекулярних полімерів параметокси-N-метилфенетиламіну, найактивніший з яких - гексамер (Lagunoff et al., 1983). Поліпептиди, що мають властивості основ, часто викликають дегрануляцію опасистих клітин, причому їх активність у деяких межах зростає пропорційно числу основних груп. З цих речовин найбільш активний полімік-син Вів меншою мірою - брадикінін і речовина Р. Подібні поліпептиди виділяються при пошкодженні тканин і містяться в отрутах тваринного походження. Так само можуть діяти анафілатоксини - фрагменти компонентів комплементу СЗ і С5а, які за структурою є низькомолекулярними пептидами. Через кілька секунд після внутрішньовенного введення речовини, що стимулює вивільнення гістаміну, виникають печіння і свербіж, особливо долонь, обличчя, волосистої частини голови та вух, але незабаром настає відчуття сильного тепла. Шкіра в цих областях червоніє, і гіперемія швидко розповсюджується по всьому тулубу. Знижується артеріальний тиск, зростає ЧСС, і, як правило, виникає головний біль. За кілька хвилин АТ нормалізується, але в шкірі зазвичай з'являється кропив'янка. Часто розвиваються кишкові коліки, нудота, гіперхлоргідрія, помірний бронхоспазм. При повторних введеннях тієї ж речовини ефект слабшає, оскільки виснажуються запаси гістаміну в опасистих клітинах. Стимулятори дегрануляції опасистих клітин не звільняють тканини від гістаміну, синтезованого іншими клітинами. Механізм. Перелічені речовини підвищують внутрішньоклітинну концентрацію Са2+ у гладких клітинах та базофілах. Одні є кальцієвими іонофорами та переносять Са2+ у клітину; інші (наприклад, анафілатоксини), можливо, діють як специфічні антигени, підвищуючи проникність мембрани для Са2+. Треті (наприклад, пептид мастопарану з отрути оси) можуть в обхід мембранних рецепторів безпосередньо стимулювати G-білки, викликаючи активацію фосфоліпази С (Higas- hijima et al., 1988). Стимулятори дегрануляції опасистих клітин, що мають властивості підстав (наприклад, речовина 48/80 і поліміксин В), викликають вихід Са2+ з внутрішньоклітинних депо (Lagunoff etal., 1983). Фізичні фактори, що стимулюють вивільнення гістаміну. При холодовій, сонячній та холінергічній кропив'янці гіста-гістамін і кінін 505 хв вивільняється під дією фізичних факторів. Можливо, в деяких випадках це обумовлено специфічною відповіддю опасистих клітин, опосередкованою прикріпленими до поверхні IgE. Вивільнення гістаміну відбувається і за будь-якого неспецифічного пошкодження. Типовий приклад - еритема та кропив'янка при механічному подразненні шкіри. Мастоцитоз, мієлоїдні лейкози, карциноїди шлунка. При пігментній кропив'янці (форма генералізованого шкірного мастоцитозу) верхні шари дерми інфільтровані опасистими клітинами, через що на шкірі виникають гіперпігментовані висипання, при механічному подразненні яких утворюються пухирі. При системному мастоцитозі посилена проліферація опасистих клітин відзначається і у внутрішніх органах. Симптоми системного мастоцитозу - кропив'янка, уртикарний дермографізм, свербіж, головний біль, слабкість, артеріальна гіпотонія, припливи, ураження ШКТ, у тому числі виразкова хвороба - пов'язані з надмірним вивільненням гістаміну. У таких хворих дегрануляцію опасистих клітин провокують різні фактори, У тому числі фізичне навантаження, хвилювання, спека, прийом препаратів, які прямо активують опасисті клітини або до яких хворий сенсибілізовано. При мієлоїдних лейкозах у крові підвищений рівень базофілів, а тому різко зростає і вміст гістаміну, що може призвести до постійного свербіння. Карциноїди шлунка самі виробляють гістамін, через що періодично виникають розширення судин та припливи, що супроводжуються появою плям з чіткими межами по всьому тілу (Roberts et al., 1979). Секреція соляної кислоти у шлунку. Гістамін стимулює секрецію соляної кислоти у шлунку, діючи на Н2-рецептори обкладальних клітин. Разом з цим посилюється вироблення пепсину та внутрішнього фактора Касла. Секреція соляної кислоти зростає і при подразненні блукаючого нерва, а також під дією шлункового гормону гастрину. Вважають, що в слизовій оболонці шлунка є клітини, що містять соматостатин, який може гальмувати секрецію соляної кислоти, а виділення соматостатину, у свою чергу, блокується ацетилхоліном. Взаємодія між цими регуляторами остаточно невідома. Тим не менш очевидно, що гістамін - головний фізіологічний стимулятор секреції соляної кислоти в шлунку, так як Н2-блокатори пригнічують секрецію соляної кислоти, викликану не тільки дією гістаміну, а й гастрину, а також роздратуванням блукаючого нерва (див. см. гл). . ЦНС. Є переконливі докази, що гістамін – один із медіаторів ЦНС. Вміст гістаміну, гістидиндекарбоксилази, а також ферментів, що руйнують гістамін, неоднаковий у різних відділах ЦНС. Воно особливо велике в синаптосомних фракціях гомогенатів головного мозку. Н-рецептори знайдені у всіх відділах ЦНС, найбільше їх у гіпоталамусі. Діючи на центральні Н-рецептори , гістамін підтримує стан неспання (Monti, 1993), що пояснює механізм седативного ефекту Н-блокаторів. За допомогою тих же рецепторів гістамін знижує апетит (Ookuma et al., 1993). Гістамінергічні нейрони можуть брати участь у регуляції водного обміну (почуття спраги та секреції АДГ), температури тіла, а також АТ та больового порога; мабуть, у цьому задіяні як Нг, і Н2-рецепторы (Hough, 1988). Ефекти гістаміну: Нг та Н2-рецептори Гістамін може діяти на гладкі м'язи та залози місцево чи системно. Він викликає скорочення одних гладких м'язів (наприклад, м'язів бронхів та кишечника) та виражене розслаблення інших (наприклад, м'язів дрібних судин). Як уже говорилося, гістамін стимулює секрецію соляної кислоти у шлунку. Крім того, він викликає набряки та дратує чутливі нервові закінчення. Одні ефекти, наприклад бронхоспазм і скорочення м'язів кишечника, опосередковані Н-506 Глава 25 цепторами (Ash and Schild, 1966). Інші, зокрема секреція соляної кислоти, зумовлені активацією Н2-рецепторів, а тому пригнічуються Н2-блокаторами (Black et al., 1972). По-третє (наприклад, у вазодилатації, що призводить до зниження АТ) задіяні обидва типи рецепторів. Гістамінове отруєння. Встановлено, що симптоми отруєння, що виникає після вживання несвіжої риби сімейств скумбрієвих і корифенових (наприклад, тунця), пов'язані з дією гістаміну (Morrow et al., 1991). Бактерії, які містяться в рибі, багатій на гістидин, декарбоксилюють його, через що утворюється багато гістаміну. Після вживання такої риби виникає сильна нудота, блювання, головний біль, припливи та рясне потовиділення. Гістамінове отруєння (з головним болем та іншими симптомами) іноді розвивається і після вживання червоного вина, мабуть, у осіб із уповільненим розщепленням гістаміну (Wantke et al., 1994). При гістаміновому отруєнні ефективні Н-блокатори. Серцево-судинна система. Гістамін викликає розширення дрібних судин, що призводить до припливів, зниження ОПСС та АТ. Крім того, він підвищує проникність капілярів. Розширення судин. Це характерна дія гістаміну на судини, з яким пов'язані багато його найважливіших ефектів. Воно опосередковується Н- і Н2-рецепторами, присутніми майже у всіх артеріолах. Проте артеріоли різних судинних басейнів під впливом гістаміну розширюються по-різному. Активація будь-якого з двох типів рецепторів може призвести до максимального розширення судин, але спорідненість Н- і Н2-рецепторів до гістаміну неоднакова, і реакція відрізняється за механізмом і тривалістю. Н,-рецептори мають більш високу спорідненість до гістаміну; їх активація призводить до швидкого та короткочасного розширення судин. Навпаки, при активації Н2-рецепторів ефект розвивається повільніше, але триває довше. Як наслідок, Н-блокатори ефективно пригнічують незначне розширення судин при невеликих концентраціях гістаміну, але при більш високих концентраціях цієї речовини вони лише послаблюють початкову фазу реакції. Н2-рецептори розташовані на гладких клітинах, і розширення судин при їх активації опосередковується цАМФ. Н-рецептори розташовані на ендотеліальних клітинах, і їх активація призводить до утворення речовин з місцевою судинорозширювальною дією (див. нижче). Підвищення проникності судин мікроциркуляторного русла. Цей класичний ефект гістаміну призводить до виходу білків та рідини з судинного русла через стінку дрібних судин, що супроводжується набряками, підвищенням об'єму лімфи та вмісту в ній білка. Важлива роль підвищення проникності судин належить Н,-рецепторам; про участь Н2-рецепторів поки що не відомо. Підвищення проникності пов'язане насамперед із дією гістаміну на посткапілярні венули. Ендотеліальні клітини скорочуються, послаблюються міжклітинні контакти, і збільшується відстань між клітинами, через що оголюється базальна мембрана, вільно проникна для рідини та білків плазми. Через проміжки, що утворилися, можуть виходити формені елементи крові, які мігрують у тканини при активації опасистих клітин. Міграція лейкоцитів пов'язана з посиленням їхньої адгезії. Діючи через Н-рецептори, гістамін викликає появу на ендотеліальних клітинах молекул адгезії - Р-селектину (Gaboury et al., 1995). Тріада Льюїса. При внутрішньошкірному введенні гістаміну виникає тріада Льюїса (Lewis, 1927): 1) червона пляма діаметром кілька міліметрів, яку можна помітити вже за кілька секунд; приблизно за хвилину його яскравість досягає максимуму; 2) яскраво червоний обідок, який з'являється пізніше і простягається за межі плями приблизно на 1 см; 3) пухир, що виникає через 1-2 хв на тому ж місці, де була пляма. Поява червоної плями обумовлена ​​прямою судинорозширювальною дією гістаміну, обідка - аксон-рефлексом, що призводить до розширення судин опосередковано, а пухиря - підвищенням проникності капілярів. Звуження великих судин, Гістамін викликає звуження великих судин, ступінь якого неоднаковий у тварин різних видів . Так, у кроликів звужуються не лише великі судини, а й навіть артеріоли, що може нівелювати розширення дрібніших судин, викликаючи підвищення ОПСС та АТ. Пряма дія на серці Гістамін змінює скоротливість, а також електричні процеси в міокарді. Він збільшує скоротливість передсердь та шлуночків, посилюючи вхід Са2+ у кардіоміоцити, та підвищує ЧСС, прискорюючи діастолічну деполяризацію у клітинах синусового вузла. Крім того, гістамін пригнічує АВ-проведення, підвищує автоматизм і може спричинити аритмії, особливо у високих концентраціях. Уповільнення АВ-проведення обумовлено активацією Н-рецепторів, а інші впливи на серце - активацією Н2-рецепторів. При внутрішньовенному введенні гістаміну його пряма дія на серці малопомітна, оскільки через зниження артеріального тиску барорефлекторно підвищується симпатичний тонус. Гістаміновий шок. Введення великих доз гістаміну або його вивільнення при анафілактичних реакціях призводить до швидкого та значного зниження артеріального тиску. Розширюються дрібні судини, захоплюючи значну частину крові, зростає їхня проникність, в результаті плазма виходить за межі судинного русла. Порушення гемодинаміки нагадують шок під час операції або після травми: зменшується ефективний ОЦК, венозне повернення, різко падає серцевий викид. Гладкі м'язи внутрішніх органів. Як правило, гістамін за рахунок впливу на Н-рецептори викликає скорочення гладких м'язів. Набагато рідше він викликає їхнє розслаблення, яке опосередковане переважно Н2-рецепторами. Реакція гладких м'язів на гістамін варіює в широких межах, навіть у однієї людини (Parsons, Ganellin and Parsons, 1982). Особливо чутливі до гістаміну гладкі м'язи бронхів морських свинок. При бронхіальній астмі та деяких інших захворюваннях легень гістамін викликає виражений бронхоспазм вже в малих дозах, тоді як у здорових людей чутливість до гістаміну значно менша. У бронхах людини гістамін діє в основному на Н-рецептори, викликаючи бронхоспазм, проте там є і Н2-рецептори, активація яких призводить до розширення бронхів. З цієї причини in vitro Н2-блокатори дещо посилюють бронхоспазм, спричинений гістаміном. При бронхіальній астмі додатковою причиною бронхоспазму може бути подразнення аферентних закінчень блукаючого нерва (Eyre and Chand, Ganellin and Parsons, 1982; Nadel and Barnes, 1984). У деяких тварин гістамін спричиняє скорочення матки, а у жінок, у тому числі вагітних, майже немає. Гладкі м'язи кишечника у відповідь гістамін зазвичай скорочуються, проте різні відділи кишечника можуть реагувати неоднаково; ефект відрізняється і в різних видів тварин. Гістамін майже не діє на сечовий і жовчний міхур , сечоводу, райдужку та гладкі м'язи багатьох інших органів. Екзокринні залози. Як уже говорилося, гістамін регулює секрецію соляної кислоти в шлунку за рахунок стимуляції Н2-рецепторів (гл. 37). Нервові закінчення. Гістамін подразнює чутливі нервові закінчення, і його секреція в епідермісі викликає свербіж, а в дермі – біль, іноді разом із свербінням. З дією гістаміну на нервові закінчення, у тому числі вегетативних нервів (аферентних та еферентних), пов'язані гіперемія при його внутрішньошкірному введенні (див. вище) та непрямий вплив на бронхи та інші органи. Дія гістаміну на нервові закінчення опосередкована переважно Н-рецепторами (Rocha e Silva, 1978; Ganellin and Parsons, 1982). Механізм дії. Н- і Н2-рецептори відносяться до суперродини рецепторів, пов'язаних з G-білками. При стимуляції Н-рецепторів активується фосфоліпаза С, яка гідролізує фосфоліпіди клітинної мембрани з утворенням ДАГ та ІФ3; останній викликає швидкий вихід Са2+ із саркоплазматичного ретикулуму. ДАГ (і Са2+) активує протеїнкіназу С, а Са2+ - Са2+-кальмодулінзалежні протеїнкінази та фосфоліпазу А2 у клітинах-мішенях, що призводить до появи типової реакції. Стимуляція Н2-рецепторів супроводжується активацією аденілатциклази і, як наслідок, протеїнкінази А. У різних видів тварин аденозинові рецептори можуть по-різному взаємодіяти з Н-рецепторами. Так, у ЦНС людини при активації А!-рецепторів пригнічується утворення других посередників, спричинене дією гістаміну на Н-рецептори. Можливий механізм полягає у взаємодії на рівні G-білків, з якими пов'язані А- і Н-рецептори (Dickenson and Hill, 1993). У гладких м'язах великих судин, бронхів та кишечника стимуляція Н]-рецепторів викликає утворення ІФ3 з подальшим підвищенням концентрації Са2+ у цитоплазмі, що активує Са2+-кальмодулінзалежну кіназу легких ланцюгів міозину. Фосфорилювання легких ланцюгів міозину з молекулярною масою 20 000 веде до утворення актоміозинових містків та скорочення. Дія гістаміну на чутливі нервові закінчення також опосередковують Н-рецептори. Як уже говорилося, судинорозширювальна дія гістаміну пов'язана з активацією Н-рецепторів ендотеліальних клітин і Н2-рецепторів гладком'язових клітин. При стимуляції Н-рецепторів зростає концентрація Са2+ в цитоплазмі, активується фосфоліпаза А2 і утворюється NO (Palmer et al., 1987). Остання дифундує у гладком'язові клітини, активує там розчинну гуанілатциклазу та викликає накопичення цГМФ. Вважають, що розширення судин, опосередковане цГМФ, пов'язане зі стимуляцією протеїнкінази G та зниженням рівня Са2+ у цитоплазмі. Крім того, активація фосфоліпази А2 в ендотеліальних клітинах призводить до продукції простагландинів, в основному простацикліну (простагландину 12), який, діючи на гладком'язові клітини, робить важливий внесок у судинорозширювальну дію гістаміну в деяких типах судин. Механізм розслаблення гладких м'язів, опосередкований цАМФ, не зрозумілий, але вважають, що при цьому знижується концентрація Са2+ у цитоплазмі (Taylor et al., 1989). Впливи, опосередковані цАМФ, на кардіоміоцити, огрядні клітини, базофіли та інші клітини мало вивчені, але в будь-якому випадку наслідки стимуляції Н2-рецепторів повинні бути такими ж, як і при стимуляції інших рецепторів, що активують аденілатциклазу (наприклад, р- адренорецепторів). Застосування У клініці гістамін застосовується лише з діагностичною метою. Його використовують для оцінки реактивності бронхів у хворих на бронхіальну астму і як позитивний контроль при шкірних алергічних пробах. ^-блокатори Для кожного із трьох типів гістамінових рецепторів створені вибіркові блокатори. Тут ми розглянемо властивості та застосування Н-блокаторів. Н2-блокатори (наприклад, циметидин, ранітидин) широко використовуються в лікуванні виразкової хвороби шлунка та детально обговорюються в гол. 37.0 препаратів, що діють на Н3-рецептори, буде сказано нижче; у клініці вони поки що не застосовуються. Історична довідка. У 1937 р. Бове і Штауб вперше встановили, що один з амінів, що є ефіром фенолу - 2-ізопропіл-5-метилфеноксиэтилдиэтиламин, - блокує дію гістаміну. У морських свинок ця речовина im давляла скорочення гладких м'язів, зменшувала симптоми a 11 i філактичного шоку, і вони виживали навіть після введення 11 стаміну в дозі, яка в кілька разів перевищує смертельну. Однак ця речовина була занадто токсичною для клінічного застосування, і в 1944 р. . Бове та співр. запропонували мепірамін, який досі залишається одним з найбільш виборчих та ефективних Н-блокаторів. Незабаром були створені високоефективні дифенгідрамін і трипеленамін (Bovet, 1950; Ganellin, Ganellin and Parsons, 1982). Нарешті, у 1980-х роках. вдалося створити Н-блокатори другого покоління, що не надають седативної дії. Багато засобів з антигістамінною активністю застосовувалися в клініці ще на початку 1950-х рр., але вони не перешкоджали деяким ефектам гістаміну, зокрема його дії на шлункову секрецію. Блек і співр. створили препарати, що пригнічують секрецію соляної кислоти у шлунку, що дозволило краще зрозуміти функції гістаміну в організмі. Так було створено новий великий клас препаратів – Н2-блокатори (циметидин, фамотидин, нізатидин та ранітидин; гл. 37). Хімічні властивості. Всі Н-блокатори конкурентно і оборотно пригнічують взаємодію гістаміну з Н-рецепторами. Подібно до гістаміну, багато Н,-блокаторів є заміщеними етиламінами, -С-С-N I I \ Однак, якщо в молекулі гістаміну первинний етиламін безпосередньо пов'язаний з єдиним ароматичним кільцем, то в молекулах більшості Н,-блокаторів третинний етиламін пов'язаний з двома ароматичними радикалами. за допомогою атома вуглецю, азоту або ефірного зв'язку; загальна формула виглядає так: Аг, I I де Аг - ароматичний радикал, X - атом азоту, вуглецю або ефірний зв'язок (-С-О-) з етиламіном. Іноді два ароматичні радикали з'єднані містком (як у трициклічних похідних), або етиламін є частиною циклічної структури (рис. 25.3) (Ganellin, Ganellin and Parsons, 1982). Фармакологічні властивості Майже всі Н-блокатори мають подібні фармакологічні властивості і показання до застосування. Їхню дію легко передбачити, знаючи, що вони пригнічують ефекти гістаміну, опосередковані Н-рецепторами. Гладкі м'язи. Як правило, Н-блокатори пригнічують реакцію гладких м'язів на гістамін. Запобігання 508 Розділ 25 бронхоспазму легко продемонструвати in vivo та in vitro. Наприклад, морські свинки після введення навіть щодо малих доз гістаміну гинуть від асфіксії, але при застосуванні Н-блокатора вони можуть вижити і після введення дози гістаміну, що у 100 разів перевищує смертельну. У цих тварин Н-блокатори повністю усувають бронхоспазм і при анафілактичних реакціях. Однак у людини у розвитку бронхоспазму крім гістаміну беруть участь і інші медіатори запалення, такі, як лейкотрієни та фактор активації тромбоцитів, а тому Н-блокатори не такі ефективні (гл. 26). Н-блокатори пригнічують звужувальну дію гістаміну на великі судини і в рівній мірі - більш швидке розширюючу дію на дрібні судини, опосередковане Н-рецепторами ендотеліальних клітин. Залишкове розширення судин пов'язане з участю Н2-рецепторів гладком'язових клітин і усувається Н2-блокаторами. Відповідно до змін судинного тонусу змінюється і АТ. Проникність капілярів. Н-блокатори перешкоджають підвищенню проникності капілярів, розвитку набряку і пухирів. Гіперемія та свербіж. Виникнення гіперемованого обідка (один із компонентів тріади Льюїса) та свербіж після внутрішньошкірного введення гістаміну – два прояви його дії на нервові закінчення; обидва усуваються Н-блокаторами. Екзокринні залози. Нгблокатори не впливають на шлункову секрецію, але пригнічують викликану гістаміном секрецію слинних, слізних та інших екзокринних залоз. Багато Н-блокаторів мають і атропіноподібну дію, а тому можуть пригнічувати секрецію залоз з холінергічною іннервацією і зменшувати утворення слизу в дихальних шляхах. Алергічні реакції негайного типу. Гістамін – один з найбільш активних медіаторів запалення, що вивільняються при алергічних реакціях (див. вище). Однак його внесок у розвиток симптомів сильно відрізняється в різних тканинах та у тварин різних видів, через що неоднаковий і ефект Н-блокаторів. Наприклад, у людини ці препарати повністю усувають набряк та свербіж, і меншою мірою – артеріальну гіпотонію. Можливо, це пов'язано з виділенням з опасистих клітин та інших речовин, особливо простагландину D2, що викликає розширення судин (Roberts etal., 1980). Прибронхоспазму Н-блокатори майже неефективні (Dahlen et al., 1983). ЦНС. Н-блокатори першого покоління можуть надавати як збуджуючий, так і пригнічуючий вплив на ЦНС. Іноді хворі, які приймають їх у звичайних дозах, стають неспокійними, нервозними, страждають на безсоння. Порушення - характерна ознака отруєння Н-блокаторами; воно часто супроводжується судомами, особливо у немовлят. Однак набагато частіше Н-блокатори у звичайних дозах мають пригнічуючий вплив на ЦНС, що проявляється пригніченням свідомості, загальмованістю, сонливістю. Ступінь цього впливу відрізняється у різних препаратів, і навіть реакція на той самий препарат індивідуальна. Седативна дія особливо властива етаноламінам, наприклад, дифенгідраміну (рис. 25.3). Н-блокатори другого покоління (наприклад, лоратадин, цетиризин, фексофенадин) у терапевтичних дозах майже не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. При їх прийомі об'єктивні показники гнітючої дії на ЦНС (час засипання, ЕЕГ та дані психофізіологічного дослідження) змінюються не більше, ніж при прийомі плацебо (Simons and Simons, 1994). Через седативний ефект Н-блокатори першого покоління часто погано переносяться і небезпечні. Створення препаратів другого покоління, позбавлених цього ефекту, стало важливим етапом на шляху широкого застосування Н-блокаторів. Деякі Н-блокатори здатні попереджати заколисування. Ця цінна властивість вперше була відзначена при прийомі дименгідринату, а потім і дифенгідраміну (активного метаболіту дименгідринату), похідних піперазину та прометазину. Найефективніший препарат для профілактики заколисування - скополамін (гл. 7), а тому подібна властивість Н-блокаторів, швидше за все, обумовлена ​​М-холіноблокуючою дією. Ця дія найбільше виражена у прометазину (див. нижче). ;c-o-ci:Н2-СН2-N с-сн2-сн2-n н Дифенгідраміну (етаноламін) ,сн3 Хлорфенірамін 6 (алкіламін) N-СН3 Мепірамінв (етилендіамін) Хлорциклізинг (піперазин) рс2н5 ,сн3 S- -N Прометазин (фенотіазин) Малюнок 25.3. Типові представники різних груп Н-блокаторів. а Дименгідринат - це комбінація рівних молярних кількостей дифенгідраміну і 8-хлортеофіліну. 6 Фенірамін - та сама структура, але без С1. Трипеленамін - та ж структура, але без Н3СО. г Циклізин - та сама структура, але без С1. Лоратадин (трициклічний піперидин) М-холіноблокуюча дія. Багато НГ-блокаторів першого покоління пригнічують реакції на ацетилхолін, опосередковані М-холінорецепторами. У деяких препаратів ця дія виражена настільки, що вона виразно виявляється при використанні в клініці (див. нижче). Препарати другого покоління на М-холінорецептори не діють. Місцевоанестезуюча дія. Ряд Нгблокаторів мають місцевоанестезуючу дію, причому деякі з них (особливо прометазин) за ефективністю перевершують прока-ін. Однак ця дія спостерігається при концентраціях, що не- Гістамін і кініни 509 скільки разів перевищують ті, що потрібні для антигістамінної активності. Фармакокінетика. Нгблокатори добре всмоктуються із ШКТ. Максимальна сироваткова концентрація після прийому внутрішньо досягається через 2-3 години, дія зазвичай триває 4-6 годин, а в деяких препаратів набагато довше (табл. 25.1). Таблиця 25.1. Н,-блокатори Препарати Тривалість дії, ч Лікарські форми Разова доза (для дорослих) Препарати першого покоління Трициклічні антидепресанти - дибензоксепіни Доксепін Етаноламіни Карбіноксамін Клемастин Дифенгідрамін Дименгідринат рамін Піперазини Гідроксизин (гідрохлорид) Гідроксизин ( памоат) Циклізин (гідрохлорид) Циклізін (лактат) Меклозин Фенотіазини Прометазин Піперидини Ципрогептадин6 Фенідамін Препарати другого покоління Алкіламіни Акривастін8 Піперазини 4-6 4-6 4-6 4-6 4- 6 4-6 4-6 6-24 6-24 4-6 4-6 12-24 4-6 4-6 4-6 4-6 12-24 12-24 6 24 12 Ж,Т, М ж, т ж, т ж, т, м, і ж, т, і ж, т, м т ж ж, т, і ж, т, і ж, т, і ж, т і т, і, з ж, т т т т м м ж, т т 10-150 мг 4-8 мг 1,34-2,68 мг 25-50 мг 50-100 мг 25-50 мг 25-50 мг, 100 мг (тривалого дії) 37,5-75 мг 4 мг, 8-12 мг (тривалої дії), 5-20 мг (ін'єкція 4 мг, 8-12 мг (тривалої дії), 5-20 мг (ін'єкція 25-100 мг 25- 100 мг 50 мг 50 мг 12,5-50 мг 12,5-50 мг 4 мг 25 мг 8 мг 5-10 мг 2 дози аерозолю в кожну нізд Одна крапля 10 мг 60 мг Ж - рідкі лікарські форми для вживання, І - препарати для ін'єкцій, тверді лікарські форми для вживання. а Детальніше про фенотіазини див. 20. 6 Препарат має також антисеротонінергічну активність. Препарат має легкий седативний ефект. М - лікарські форми, що застосовуються місцево, С - свічки, Т - 510 Глава 25 Великих досліджень у галузі фармакокінетики Hj-блокаторів проводилося небагато. Максимальна сироваткова концентрація дифенгідраміну після прийому внутрішньо досягається приблизно через 2 год, потім ще близько 2 год концентрація залишається майже на тому ж рівні, а потім швидко знижується; Т1/2 становить 4-8 год. Препарат розподіляється по всіх органах, включаючи ЦНС, а виводиться із сечею в основному у вигляді метаболітів. Вважають, що так само виводяться й інші Нгблокаторы першого покоління (Paton and Webster, 1985). Поки не відомо, чи накопичуються Hj-блокатори у шкірі та слизових. Тим не менш, після прийому деяких препаратів тривалої дії місцева реакція на внутрішньошкірне введення гістаміну або алергену пригнічується протягом 36 годин і більше навіть при дуже низькій сироватковій концентрації препарату. Отже, до рекомендованих доз слід підходити індивідуально (табл. 25.1) і в деяких випадках зменшувати кратність прийому. Один з найпотужніших блокаторів гістамінових рецепторів - трициклічний антидепресант доксепін (гл. 19) - майже в 800 разів перевищує активність дифенгідрамін (Sullivan 1982; Richelson, 1979). Можливо, саме тому доксепін часто допомагає хворим із хронічною кропивницею при неефективності інших Н-блокаторів; його застосовують внутрішньо або місцево. Подібно до багатьох інших препаратів з високою швидкістю метаболізму Н,-блокатори швидше елімінуються у дітей, ніж у дорослих, і особливо повільно - у осіб з тяжкими захворюваннями печінки. Н-блокатори - одні з багатьох препаратів, що підвищують активність мікросомальних ферментів печінки, а тому здатних посилювати і власний метаболізм (Paton and Webster, 1985; Simons and Simons, 1988). Нгблокатор другого покоління лоратадин швидко всмоктується із ШКТ і під дією мікросомальних ферментів печінки перетворюється на активний метаболіт (Simons and Simons, 1994). Цей процес може порушуватись при одночасному прийомі інших препаратів, які також метаболізуються цими ферментами. Два інших Н-блокатора другого покоління, вже зняті з виробництва, - астемізол і терфенадин - перетворюються на активні метаболіти за допомогою тих же ферментів. Було встановлено, що при захворюваннях печінки або прийомі препаратів, що пригнічують ізоферменти підродини IIIA цитохрому Р450, обидва препарати зрідка викликають загрозливу для життя аритмію - піруетну тахікардію. З цієї причини у 1998 р. було знято з виробництва терфенадин, а у 1999 р. – астемізол. Лоратадин, цетиризин (активний метаболіт гідроксизину), фексофенадин (активний метаболіт терфенадину) та азеластин не подовжують реполяризацію та не викликають піруетної тахікардії (DuBuske, 1999). Цетиризин, лоратадин і фексофенадин добре всмоктуються з ШКТ і виводяться головним чином у незміненому вигляді: перші два препарати з сечею, а останній - з калом (Brogden and McTavish, 1991; Spencer et al., 1993; Barnes et al., 1993; etal., 1998). Побічні ефекти. Найчастіший побічний ефект Н]-блокаторів першого покоління – седативна дія. Іноді воно може бути корисним, але набагато частіше небажаним, оскільки знижує працездатність. При одночасному прийомі інших препаратів, що пригнічують ЦНС, або вживанні алкоголю, цей ефект посилюється, призводячи до порушення рухових навичок (Ro-ehrs et al., 1993). Інші побічні ефекти, пов'язані з впливом на ЦНС, - нудота, шум у вухах, млявість, порушення координації, стомлюваність, нечіткість зору, диплопія, ейфорія, дратівливість, безсоння, тремор. Наступний по частоті побічний ефект Н-блокаторів - шлунково-кишкові порушення: зниження апетиту, нудота, блювання, неприємні відчуття в епігастрії, запор або пронос. Для їх попередження слід приймати препарат під час їди. У поодиноких випадках Н-блокатори підвищують апетит і викликають збільшення у вазі. До побічних ефектів деяких Hi-блокаторів першого покоління, ймовірно пов'язаних з М-холіно-блокуючою дією, відносять сухість слизової оболонки рота та дихальних шляхів (через інколи виникає кашель), затримку сечі або прискорене і хворобливе сечовипускання. Н-блокатори другого покоління позбавлені перерахованих побічних ефектів. Канцерогенність. Згідно з результатами одного короткострокового дослідження, проведеного на нестандартній експериментальній моделі, у мишей на тлі деяких Н-блокаторів посилювалася проліферація введених ним клітин меланоми та фібросаркоми (Brandes et al., 1994). Однак експериментальні дослідження на стандартних моделях та клінічні спостереження не підтверджують канцерогенність цих препаратів (Food and Drug Administration, 1994). Інші побічні ефекти. Лікарська алергія можлива при прийомі Н-блокаторів внутрішньо, проте набагато частіше вона спостерігається при місцевому застосуванні. Так, нерідко виникає алергічний контактний дерматит, трапляються лихоманка та фотосенсибілізація. Гематологічні ускладнення (лейкопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія) дуже рідкісні. Повідомлялося про тератогенні ефекти похідних піперазину, проте великі клінічні дослідження не виявили жодного зв'язку між їх прийомом та порушенням розвитку плода. Оскільки Н-блокатори впливають на результати шкірних алергічних проб, перед проведенням останніх необхідно заздалегідь припинити прийом таких препаратів. При гострому отруєнні Н-блокаторами найбільшу небезпеку становить їх збуджуючу дію на ЦНС. Виникають галюцинації, збудження, атаксія, порушення координації, атетоз, судоми. клінічна картина- широкі зіниці, що не реагують на світ, почервоніння обличчя, синусова тахікардія, затримка сечі, сухість у роті і лихоманка - сильно нагадує отруєння атропіном. У важких випадках розвивається глибока кома і протягом 2-18 год настає смерть внаслідок серцево-судинної недостатності та пригнічення дихання. Лікування зводиться до усунення симптомів та підтримки функцій життєво важливих органів. Групи Hj-блокаторів. Нижче описуються особливості груп Hj-блокаторів, що розрізняються за хімічною структурою. Представники кожної групи препаратів наведено у табл. 25.1. Похідні дибензоксепіну. Єдиний представник цієї групи - доксепін - формально відноситься до трициклічних антидепресантів (гл. 19), але має і потужну Н]-блокуючу дію. Доксепін може викликати сонливість і має М-холіноблокуючу дію. Його краще переносять хворі, які страждають на депресію. Інші іноді погано переносять цей препарат, оскільки навіть у дуже низьких дозах (наприклад, 20 мг) він може спричинити дезорієнтацію та сплутаність свідомості. Етаноламіни. Типовий представник – дифенгідрамін. Етаноламини мають виражений М-холіноблокуючий ефект і частіше за інших мають седативну дію. Приблизно у половини хворих, які отримують у звичайних дозах, відзначається сонливість. Шлунково-кишкові порушення трапляються рідко. Етіленді аміни. Типовий представник – піриламін. До цієї групи належать деякі найбільш виборчі НГ-блокатори. Хоча вони досить слабко діють на ЦНС, проте багато хто при їх прийомі відзначають сонливість. Часто виникають шлунково-кишкові розлади. Алкіламін. Типовий представник – хлорфенамін. Це одні з найпотужніших НГблокаторів. Вони рідко викликають сонливість, а тому краще за інших підходять для денного прийому. Проте багато хворих все ж таки відзначають седативну дію. Порівняно з препаратами інших груп алкіламіну частіше надають збуджуючу дію на ЦНС. Піперазини першого покоління. Найперший представник цієї групи – хлорциклізин – діє довше за інших і досить рідко викликає сонливість. Гідроксизин – препарат тривалої дії, що широко застосовується при шкірних алергічних реакціях; його виражена протисвербіжна дія може бути пов'язана з сильним пригнічуючим впливом на ЦНС. Циклізин і меклозин використовують в основному для профілактики заколисування, хоча існують і більше ефективні препарати - прометазин, дифенгідрамін, дименгідринат, а також ско- поламін (див. нижче). Піперазини другого покоління. Єдиний представник цієї групи - цетиризин - має слабку М-холіноблокуючу дію. Він майже не проникає в ЦНС, але викликає сонливість дещо частіше, ніж інші Н-блокатори другого покоління. Фенотіазини. Типовий представник – прометазин. Майже всі препарати цієї групи блокують не тільки Н-рецептори, але і М-холінорецептори. В даний час прометазин, що має виражений седативний ефект, і багато його похідних призначають головним чином як протиблювотні засоби (гл. 38). Піперидини першого покоління. До них відносяться ципрогептадин та феніндамін. Особливість ципрогептадину полягає в тому, що він має не тільки антигістамінну, а й антисеротонінергічну активність. Ципрогептадин і феніндамін викликають сонливість і мають сильну М-холіноблокуючу дію. Піперидини другого покоління. Типовий представник – терфенадин. Як говорилося вище, терфенадин і астемізол були зняті з виробництва, оскільки зрідка викликали загрозливу для життя аритмію - піруетну тахікардію. Це не властиво сучасним піперидинам - лоратадин і фексофа-надіна. Вони мають дуже високу вибірковість до Н, -рецепторів і майже не мають М-холіноблокуючої дії. Препарати цієї групи погано проникають у ЦНС. Усе це пояснює низький ризик побічних ефектів щодо призначення піперидинів другого покоління. Застосування Н-блокаторам належить важливе місце в симптоматичному лікуванні алергічних реакцій негайного типу. Крім того, деякі з них пригнічують вплив на ЦНС, тому вони використовуються як снодійні і для профілактики заколисування. Алергічні захворювання. Н1-блокатори особливо ефективні при алергічних реакціях негайного типу, що виявляються ринітом, кропив'янкою та кон'юнктивітом. Однак вони усувають лише симптоми, спричинені секрецією гістаміну під час реакції антитіл з антигенами. При бронхіальній астмі Нгблокатори малоефективні, а як монотерапії марні (гл. 28). При анафілактичних реакціях, головну роль яких грає не гістамін, а інші медіатори запалення, основою лікування служить адреналін, тоді як Нгблокато- Гистамин і кінини 511 ри є лише допоміжним засобом. Це стосується і важкого набряку Квінке, який супроводжується загрозливим життям асфіксією. Н-блокаторами успішно лікують багато алергічних захворювань дихальних шляхів. При сезонному алергічному риніті та кон'юнктивіті (полінозі) вони усувають чхання, нежить, свербіж в очах та носі, першіння у горлі. Вони добре допомагають майже всім хворим, особливо на початку періоду цвітіння, коли у повітрі ще мало пилку. Однак Н-блокатори менш дієві при високій концентрації алергенів, тривалому контакті з ними, вираженому набряку слизової носа. Показано, що при алергічному кон'юнктивіті та риніті ефективні Н-блокатори для місцевого застосування, наприклад ліво-кабастин (Janssens and Vanden Bussche, 1991). У США цей препарат випускається у вигляді очних крапель (гл. 66) та аерозолю для інтраназального введення. Н-блокатори добре допомагають і при деяких алергічних захворюваннях шкіри, особливо при гострій кропив'янці; проте свербіж вони, ймовірно, усувають краще, ніж набряк та еритему. При хронічній кропив'янці ефект менший, але все ж таки помітний у багатьох хворих. За його відсутності корисно використовувати комбінацію Нг та Н2-блокаторів. Як уже говорилося, при хронічній кропив'янці, рефрактерній до багатьох блокаторів гістамінових рецепторів, іноді допомагає доксепін. Набряк Квінке піддається лікуванню Hj-блокаторами, але у важких випадках, особливо при загрозливому житті асфіксії, препарат вибору – адреналін (гл. 10). Додатково можна призначити Н-блокатори в/в. Їх використовують і для лікування сверблячки. Вони часто зменшують симптоми дифузного нейродерміту або контактного дерматиту (хоча більш ефективно місцеве застосування глюкокортикоїдів), а також допомагають при укусах комах та алергічному контактному дерматиті, викликаному рослинами роду сумах. Сверблячка неалергічної природи іноді теж піддається лікуванню Н-блокаторами, які краще застосовувати місцево і рідше - всередину. Важливо пам'ятати, що місцеве застосування Н-блокаторів може ускладнитися алергічним контактним дерматитом. Доксепін ефективніше за інших Нгблокаторів пригнічує шкірні симптомивикликані секрецією гістаміну, зокрема свербіж. Н-блокатори слід скасовувати задовго до проведення шкірних алергічних проб, в іншому випадку результати цих проб будуть недостовірні. При сироватковій хворобі Н-блокатори усувають кропив'янку і набряки, а лихоманку і артралгію, як правило, немає. Н-блокатори добре допомагають при багатьох лікарських алергічних реакціях, особливо протікають із свербінням, кропив'янкою, набряком Квінке; при інтенсивному лікуванні зменшуються симптоми імунокомплексних алергічних реакцій. Як мовилося раніше, при потужному вивільненні гістаміну основним препаратом служить адреналін, а Н,-блокаторы є лише допоміжним засобом. Іноді перед прийомом препарату, що стимулює дегрануляцію опасистих клітин, досить заздалегідь призначити Н]-блокатори, щоб симптоми були виражені набагато слабше. Гострі респіраторні захворювання . Всупереч існуючій думці, Н-блокатори при цих захворюваннях марні. Хоча Н-блокатори першого покоління, завдяки слабкій М-холіноблокуючій дії, зменшують нежить, але підсушування слизової носа може принести більше шкоди, ніж користі; до того ж, вони викликають сонливість. Захитування, вестибулярне запаморочення та седативний ефект. Скополамін (всередину, нашкірно або парентерально) попереджає та усуває заколисування краще за інші препарати, але в легких випадках допомагають і деякі Hj-блокатори; їх перевага – менший ризик побічних ефектів. Застосовують дименгідринат та піперазини (наприклад, циклізин, меклозин). Прометазин (з групи фенотіазинів) більш ефективний і має протиблювотну дію, але викликає виражену сонливість. В ідеалі будь-який препарат слід призначати 512 Розділ 25 приблизно за годину до передбачуваного заколисування. Прийом після виникнення нудоти і блювоти, як правило, марний. Деякі Нрблокатори (особливо дименгідринат та меклозин) часто застосовують при синдромі Меньєра та інших типах вестибулярного запаморочення. Для лікування нудоти та блювання, викликаних протипухлинною хіміотерапією або променевою терапією, з НРблокаторів використовують тільки прометазин; крім нього є інші ефективні протиблювотні засоби (гл. 38). Дифенгідрамін застосовують при екстрапірамідних порушеннях, що виникли на фоні прийому фенотіазинів. Завдяки М-холіноблокуючій дії цей препарат можна призначати і на ранніх стадіях лікування хвороби Паркінсона (гл. 22), хоча є більш активні М-холіноблокатори, наприклад тригексифеніділ. Деякі Нгблокатори викликають сонливість, через що їх почали використовувати як снодійні. Вони (в основному дифенгідрамін) часто входять до складу різних патентованих препаратів від безсоння, що продаються без рецепта. Такі препарати зазвичай неефективні в рекомендованих дозах, хоча у деяких хворих все ж таки виникає сонливість. Гідроксизин і дифенгідрамін мають седативну та легку анксиолітичну дію, тому їх застосовують як слабкі транквілізатори. Стимулятори та блокатори Н3-рецепторів Спочатку Н3-рецептори були описані як пресинаптичні рецептори, розташовані на гістамінергічних нервових закінченнях у ЦНС і що забезпечують регуляцію утворення та вивільнення гістаміну за механізмом зворотного зв'язку (Arrang et al., 1983). Згодом було встановлено, що вони містяться в багатьох тканинах і регулюють секрецію не тільки гістаміну, а й інших медіаторів, зокрема ацетилхоліну, дофаміну, норадреналіну, серотоніну (Leurs et al.). , 1998). Н3-рецептори, як і інші типи гістамінових рецепторів, пов'язані з G-білками; Стимуляція Н3-рецепторів веде до зменшення входу кальцію в клітину. У Н3-стимулятора R-a-метилгістаміну спорідненість до Н3-рецепторів майже в 1500 разів вище, ніж до Н2-рецепторів, і в 3000 разів вище, ніж до Hj-рецепторів (Timmerman, 1990). Створення таких високовиборчих та потужних Н3-стимуляторів стало важливим досягненням у вивченні функцій Н3-рецепторів. У 1999 р. було визначено структуру Н3-рецепторів (Lovenberg et al., 1999). Це дозволить у найближчому майбутньому створити лінії генетично змінених тварин для подальшого вивчення фізіологічної ролі цих рецепторів. Нещодавно в головному мозку морських свинок виявлено іншу ізоформу Н3-рецепторів (Tardivel-Lacome et al., 2000). Поки не відомо, чи вона є у людини, і чи відрізняються функції двох ізоформ Н3-рецепторів у морських свинок. Багато з перших Н3-блокаторів (наприклад, імпромідин та буримамід) взаємодіяли і з Н2-рецепторами. Першим виборчим Н3-блокатором, що застосовувався в експериментах, був тіоперамід (Timmerman, 1990). Цей потужний Н3-блокатор широко застосовується досі. Створені й інші препарати: клобенпропіт зв'язується з Н3-рецепторами оборотно, а І-етоксикарбоніл-2-етокси-1,2-дигідрохінолін (EEDQ) - необоротно. Відомо, що через Н3-рецептори здійснюється регуляторне пригнічення функції багатьох органів. Н3-стимулятори викликають сонливість, перешкоджаючи активації Н-рецепторів ЦНС, які відповідають за підтримку неспання (Monti, 1993). Стимуляція Н3-рецепторів послаблює перистальтику клубової кишки, викликану Hj-стимуляторами, а також знижує рівень гістаміну (а тому і гастрину) у слизовій оболонці шлунка (Hollande et al., 1993). Н3-стимулятори перешкоджають і бронхоспазму, викликаному активацією Н-рецепторів. У 1987 р. Н3-рецептори були виявлені в серцево-судинній системі, причому було показано, що Н3-стимулятори гальмують передачу збудження на рівні закінчень судинозвужувальних симпатичних волокон і викликають розширення брижових артерій у морських свинок (Ishikawa і Sperela). Пізніше Н3-рецептори були виявлені на симпатичних нервових закінченнях у підшкірній вені ноги людини, де Н3-стимулятори блокували виділення норадреналіну (Molderings et al., 1992). Крім того, Н3-рецептори мають негативну хронотропну дію. Очевидно, у нормі їх впливом геть вивільнення норадреналіну майже виявляється, але за підвищенні симпатичного тонусу (наприклад, при ішемії) вони придушують це вивільнення (Imamura et al. , 1994). Нині дослідники приділяють дедалі більше уваги створенню лігандів Н3-рецепторів. Можливо, Н3-стимулятори знайдуть застосування як засоби, що захищають слизову оболонку шлунка, а також як протизапальні, протисудомні препарати, допоможуть у лікуванні септичного шоку, серцевої недостатності, інфаркту міокарда. Н3-блокатори передбачається використовувати при ожирінні, когнітивних порушеннях та при синдромі порушення уваги з гіперактивністю у дітей (Leurs et al., 2000). Вже створено багато потужних і виборчих Н3-стимуляторів і Н3-блокаторів, але жоден поки що не дозволений для застосування в Кініні. калідину (Wac-htfogel et al., 1993). Вони діють місцево, викликаючи біль, підвищення проникності та розширення судин, посилюючи синтез простагландинів. Таким чином, кініни відносяться до медіаторів запалення. За останні кілька років у цій галузі було зроблено цікаві відкриття. Метаболіти кінінів, які раніше вважали за неактивні продукти розпаду, зараз вважають потужними медіаторами запалення, які викликають біль. Ці пептиди взаємодіють із особливими рецепторами, які виникають при пошкодженні тканин. Можливо, ці відкриття допоможуть створити нові препарати на лікування хронічних запальних процесів. Історична довідка. У 1920-1930-х pp. Фрей та його співробітники Краут і Верле виявили в сечі речовину, що має гіпотензивну дію, і показали, що вона міститься також у слині, плазмі та у багатьох тканинах. Особливо багата ним підшлункова залоза, тому речовину назвали калікреїном від давньогрецької назви залози – kallikreas. У 1937 р. Верле, Гете і Кеплер встановили, що під дією калікреїнів з неактивного плазмового попередника утворюється якась активна речовина. У 1948 р. Верле і Берек назвали цю активну речовину калідіном і показали, що вона являє собою поліпептид, який відщеплюється від глобуліну плазми, названого ними калідиноген (Werle, 1970). Інтерес до цих відкриттів зріс після того, як Роша-е-Сільва та співр. в 1949 р. повідомили, що під дією трипсину або деяких зміїних отрут з глобуліну плазми утворюється речовина, яка знижує артеріальний тиск і викликає повільне скорочення кишечника. Через низьку швидкість цієї реакції вони назвали речовину брадикінжем (від грецького bradys - повільно і kinein - рухати). У 1960-х роках. Еліотт та співр. виділили брадикінін, а Буассонна і співр. синтезували цю речовину. Незабаром було встановлено, що каллідін є де-капептид - брадикінін з додатковим залишком лізину на N-кінці. Ці широко поширені в живій природі речовини утворюють групу поліпептидів, подібних за хімічною структурою та фармакологічними властивостями. Усю групу прийнято називати кшшнами, а каллідін та брадикінін – кінінами плазми. У 1970 р. Феррейра та співр. виділили з отрути бразильської змії жарараки (Bothrops jararaca) речовина, що посилює дію брадикініну (Ferreira et al., 1970). Роком пізніше з тієї ж отрути було виділено речовини - інгібітори АПФ (Ondetti et al., 1971). Пізніше було показано, що АПФ і кініназа II - той самий фермент (Erdos, 1977). Сьогодні інгібітори АПФ (гл. 31) широко використовують при артеріальній гіпертонії, діабетичній нефропатії, серцевій недостатності, а також при лікуванні хворих, які перенесли інфаркт міокарда. У 1980 р. на підставі відмінностей у спорідненості до аналогів кінінів було виділено два типи кінінових рецепторів - В! та В2 (Regoli and Barabe, 1980). В даний час з'ясовано структуру обох типів рецепторів. У середині 1980-х років. були синтезовані блокатори кінінових рецепторів першого покоління (Vavrek and Stewart, 1985). Препарати другого покоління, що вибірково блокують обидва типи рецепторів, з'явилися на початку 1990-х рр.; їх застосування допомогло краще зрозуміти функції кінінів. Виведення лінії мишей з інактивованим геном В2-рецепторів (Borkowski et al., 1995) дозволило глибше вивчити роль брадикініну в серцево-судинній системі. Гістамін та кініни 513 Калікреїн-кінінова система Синтез та метаболізм кінінів. Брадикінін є нонапептид. Каллідин має додатковий N-кінцевий залишок лізину, тому його іноді називають лізілбрадикініном (табл. 25.2). Обидва пептиди відщеплюються від а2-глобулінів, які називають кініногенами. Існує два кініногени - високо-і низькомолекулярний. У освіті кінінів беруть участь численні серинові протеази; ті з них, за допомогою яких із кініногенів синтезуються брадикінін та каллідін, називають калікреїнами (рис. 25.4). Калікреїни. Плазмовий калікреїн відщеплює брадикінін від високомолекулярного кініногену, а тканинний калікреїн може діяти як на високомолекулярний, так і низькомолекулярний кініногени, причому утворюється відповідно брадикінін або каллідін. Плазмовий та тканинний калікреїни – різні ферменти, які відрізняються і за механізмом активації (Bhoola et al. , 1992). Попередник плазмового калікреїну прекаллікреїн – це неактивний білок масою близько 88 000, який утворює комплекс (у співвідношенні 1:1) зі своїм майбутнім субстратом – високомолекулярним кініногеном. Каскад наступних реакцій контролюють на Таблиця 25.2. Хімічна структура (починаючи від С-кінця) стимуляторів і блокаторів кінінових рецепторів Назва Структура Функція Брадикінін Каллідін Дез-Арг9-брадикінін Дез-Арг10-каллідін RMP-7 Дез-Арг9-[Лей8]- брадикінін НОЕ

Рік випуску: 2006

Жанр:Фармакологія

Формат: DjVu

Якість:Відскановані сторінки

Опис:Десяте видання книги «Клінічної фармакології з Гудмана та Гілмана» виходить у рік шістдесятирічного ювілею цієї книги. Цілі, які поставили перед собою Л. Гудман та А. Гілман під час написання першого видання, продовжують служити керівництвом до дії і для авторів усіх наступних випусків книги. Ці цілі, чітко змальовані у наведеній нижче передмові до першого видання, такі: пов'язувати дані фармакології з даними суміжних наук, постійно переглядати механізми дії та клінічне застосування препаратів у світлі останніх наукових досягнень, особливу увагу приділяти застосуванню принципів фармакодинаміки у медикаментозній терапії.
Ми надзвичайно вдячні як постійним, так і новим авторам цього видання за їхню копітку працю з перегляду та оновлення матеріалу відповідних розділів у світлі даних сучасної фармакології, що швидко змінюються. Ми вдячні також консультантам, чиї цінні зауваження допомогли значно покращити матеріал, що викладається. Ми хочемо відзначити також самовіддану працю трьох обдарованих жінок, без яких випуск цього видання був якщо не неможливий, то принаймні дуже утруднений. Лікар філософії Лорелея Едварді ретельно перевірила всі фармацевтичні дані і, крім того, надала важливу допомогу на ранніх стадіях підготовки книги. Трейсі Шілдс виявила рідкісну скрупульозність у підготовці остаточних варіантів розділів та у перевірці літературних посилань. Лінн Хатчінсон взяла на себе адміністративну роботу з випуску цього видання. Завдяки її незвичайним організаторським здібностям, дивовижному вмінню налагоджувати контакти з авторами та видавцями, високій ерудиції та невичерпному ентузіазму окремі частини цієї книги були скомпоновані ретельно та вчасно. Ми вдячні також співробітникам видавництва Мак-Гроу-Хілл Джону Моррісу та Кетлін Мак-Каллоу.
Символічне саме час виходу друком десятого видання «Клінічної фармакології» - першого видання у новому тисячолітті. Ми живемо в епоху революції в біології та медицині, що неминуче пов'язана з неможливістю переробити лавиноподібний потік інформації. Ми бачимо, як наростає протиріччя між знанням та мисленням. Ми намагаємося їх поєднати, але це не завжди вдається, особливо коли ми намагаємося щось написати чи чогось навчити. Як ми зможемо в майбутньому передати всі накопичені знання, зберігаючи при цьому концептуальність і практичну застосовність? Якими будуть через кілька років посібники з теоретичної та практичної медицини? Можна лише з упевненістю сказати, що їх не замінять бази даних – друковане слово збереже своє значення як аналіз та мислення.
Відповіді на багато з цих питань дає сама історія цієї книги. Часто кажуть, що поява першого видання ознаменував становлення клінічної фармакології як самостійної дисципліни. Таку високу похвалу книга зобов'язана не систематичному викладу окремих фактів, а спробі узагальнити фармакологічні знання та застосувати наукові концепції у клінічній практиці. Перші автори «Клінічної фармакології» – Луїс С. Гудман та Алфред Гілман – були видатними вченими, блискучими педагогами та мудрими наставниками, але все ж таки багато хто вважає справжню книгу їх головним досягненням. Справедливість цієї думки підтримується і самим фактом, що «Клінічна фармакологія» витримала вже 10 видань. Сьоме видання (1985 р.) було присвячене Алфреду Гілману, який помер незадовго до виходу книги у світ. Восьме видання (1990 р.) було присвячене Луїсу Гудману, який припинив на той час свою роботу як основний редактор книги. Луїс Гудман помер у листопаді 2000 р. Ми назавжди запам'ятаємо його блискучий розум, найвищу ерудицію, гострий гумор, бездоганний смак та здатність захопити та повести за собою.
Ми знову присвячуємо чергове видання «Клінічної фармакології» Луїсу Гудману та Алфреду Гілману – з вдячністю за їхнє мудре наставництво і з надією на те, що цілі, поставлені перед першим виданням книги, будуть досягнуті в цьому та наступних виданнях. Якщо наступники цих двох видатних учених дотримуватимуться закладених ними основ, то «Клінічна фармакологія за Гудманом і Гілманом» завжди буде безцінним керівництвом для лікарів та дослідників.

«Клінічної фармакології за Гудманом та Гілманом»

ПРОТИЗАПАЛЬНІ І ПРОТИАЛЕРГІЧНІ ЗАСОБИ
Гістамін, кініни та препарати, що пригнічують їх дію
Ейкозаноїди та фактор активації тромбоцитів
Нестероїдні протизапальні засоби та препарати, що застосовуються при подагрі
Засоби, що застосовуються при бронхіальній астмі
ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА ВІДДІЛЮВАЛЬНУ І СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМИ
Діуретики
АДГ та препарати, що впливають на реабсорбцію води у нирках
Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему
Антиангінальні засоби
Гіпотензивні засоби
Засоби, що застосовуються при серцевій недостатності
Антиаритмічні засоби
Гіполіпідемічні засоби
ЗАСОБИ ДІЮЧІ НА ХАРЧОВУ СИСТЕМУ
Засоби, що застосовуються при підвищеній кислотності шлункового вмісту, рефлюкс-езофагіті та виразковій хворобі
Прокінетичні та протиблювотні засоби. Засоби, що застосовуються при синдромі подразненої кишки
Антидіарейні та проносні засоби. Засоби, що застосовуються при хронічних запальних захворюваннях кишківника. Ферменти підшлункової залози та жовчні кислоти

"Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" - провідний посібник з фармакології, єдиний у своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології та клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною суворістю викладу та цитування, і практичне керівництво, придатне для використання у ліжку хворого, та енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів премії. Один із них – головний редактор книги Альфред Гудман Гілман. "Клінічна фармакологія за Гудманом та Гілманом" перевидається з періодичністю раз на п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Читачеві пропонуються сучасні концепції, що задають шляхи розвитку науки на багато років наперед. "Клінічна фармакологія за Гудманом і Гілманом" - друга частина...

Читати повністю

"Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" - провідний посібник з фармакології, єдиний у своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології та клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною суворістю викладу та цитування, і практичне керівництво, придатне для використання у ліжку хворого, та енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів премії. Один із них – головний редактор книги Альфред Гудман Гілман. "Клінічна фармакологія за Гудманом та Гілманом" перевидається з періодичністю раз на п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Читачеві пропонуються сучасні концепції, що задають шляхи розвитку науки на багато років наперед. "Клінічна фармакологія за Гудманом і Гілманом" - друга частина дилогії, першою частиною якої служать "Внутрішні хвороби за Тінслі Р. Харрісоном".
Призначена для лікарів усіх спеціальностей та студентів медичних інститутів.

Приховати За заг. ред. А. Г. Гілмана

"Клінічна фармакологія за Гудманом і Гілманом"" - провідний посібник з фармакології, єдиний у своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології та клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною суворістю викладу та цитування, і практичне керівництво, придатне для використання у ліжку хворого, та енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів Нобелівської премії. Гудман Гілман. "Клінічна фармакологія" перевидається з періодичністю раз на п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. першою частиною якої служать "Внутрішні хвороби за Тінслі Р. Харрісон". Призначена для лікарів усіх спеціальностей та студентів медичних інститутів. ISBN (російськ.) - 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (видання) ISBN (англ.)-0-07-135469-7 Цей том включає: ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНІ ТА ПРОТИАЛЕРДІВНІ , ЩО ДІЮТЬ НА ВИДІЛЮВАЛЬНУ І СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМИ ЗАСОБИ, ДІЮЧІ НА ТРАВЛЯЧУ СИСТЕМУ

File буде бути вибраний електронною поштою address. Це може отримати до 1-5 хвилин до того, як він був отриманий.

File буде бути для свого Kindle рахунок. Це може отримати до 1-5 хвилин до того, як він був отриманий.
Please note you"введіть у нас email [email protected] to approved e-mail адреси. Read more .

Ви можете отримати book review і share your experiences. Інші вірші будуть завжди зацікавлені в вашій думці про книги, які ви '.

D GOODMAN AND GILMAN"S ARMACOLOGICA BASIS OF RA D CS Офіційний редактор Editors Joel G. Hardman, Ph.D. Шансольор для дослідження Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Consulting Editor Alfred Goodman Gilman, M.D., Ph.D., D.Sc. (Hon.;










































Дж. Хардман та Л. Лімберд Переклад з англійської під загальною редакцією кандидата медичних наук Н. Н. Аліпова Редактори перекладу: Т. В. Мелешенко, кандидат біологічних наук Д. С.Беневоленський, Є. М. Макаренко практика Москва 2006 ББК 52.8 До 49 Медицина - наука, що швидко оновлюється. Йдуть дослідження, накопичується клінічний досвід, з'являються нові лікарські засоби та методи лікування. Автори та редактор зробили все можливе, щоб до книги увійшли найсучасніші та вичерпніші відомості. Але через те, що ніхто не застрахований від помилок, а медична наука безперервно розвивається, ні автори, ні редактор, ні інші особи, які працювали над книгою, не можуть гарантувати її абсолютну бездоганність і не беруть на себе відповідальність за будь-які помилки чи недогляди, а також за наслідки використання наведених у книзі відомостей. Ми настійно рекомендуємо читачам окрім цієї книги звертатися до інших джерел інформації. Призначаючи лікарські засоби, особливо нові або рідкісні, уважно прочитайте інструкцію, вкладену в упаковку. Редакція дякує д. м. н. Ж. Ю. Аляб'єву, к. б. н. М. А. Слінкіна, к. б. н. Є. Р. Тимофєєву та Н. А. Федорову за допомогу в роботі над книгою. Консультант к. м. н. У. С. Абдурахманов Технічний редактор Д. В. Прищепа Художники Є. Р. Гор, О. Л. Лозовська Коректори Н. Н. Юдіна, Ю. М. Гізатуліна Ліцензія ЛР № 065635 від 19.01.1998 Видавничий дім «Практика», 119048, Москва, а/с 421. Тел.: 101-22-04, 203-97-62. Підписано до друку 11.01.2006. Формат: 84x108/16. Тираж 10000 екз. Замовлення № 1658. Надруковано у ВАТ «Друкарня «Новини» 105005, Москва, вул. Фр. Енгельса, д. 46 Серія «Класика сучасної медицини» № 5 Клінічна фармакологія за Гудманом та Гілманом. За загальною редакцією А. Г. Гілмана, редактори Дж. Хардман та Л. Лімберд. У чотирьох томах. Пров. з англ. – М.. Практика, 2006. – 336 с. До 49 «Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману» - провідний посібник з фармакології, єдиний у своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології та клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною суворістю викладу та цитування, і практичне керівництво, придатне для використання у ліжку хворого, та енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів премії. Один із них – головний редактор книги Альфред Гудман Гілман. «Клінічна фармакологія» перевидається періодично раз на п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Читачеві пропонуються сучасні концепції, що задають шляхи розвитку науки на багато років наперед. "Клінічна фармакологія" - друга частина дилогії, першою частиною якої служать "Внутрішні хвороби за Тінслі Р. Харрісон". Призначена для лікарів усіх спеціальностей та студентів медичних інститутів. © 2001 The McGraw-Hill Companies, Inc. © Переклад на російську мову та оформлення, Видавничий дім «Практика», 2006 ISBN (рус.) - 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (видання) TSRN *89816061 9 ISBN (англ. .)-0-07-135469-7 9 785898 160630 > ЗМІСТ Скорочення та одиниці виміру VII Автори та перекладачі IX Передмова XII Передмова до першого видання XIII Частина IV ПРОТИЗАХИЛЕННЯ І ПРОТИ5 стамін, кініни та препарати, що пригнічують їхню дію 502 26 Ейкозаноїди та фактор активації тромбоцитів 519 27 Нестероїдні протизапальні засоби та препарати, що застосовуються при подагрі 533 28 Засоби, що застосовуються при бронхіальній астмі 566 ЧЖТ'У ЗАСОБИ СИСГГ1МЬ1 29 Діуретики 30 АДГ та препарати, що впливають на реабсорбцію води у нирках 31 Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему 622 32 Антиангінальні засоби 649 33 Гіпотензивні засоби 671 34 Засоби, що застосовуються при серцевій недостатності 694 35 Антиаритмічні засоби 718 36 Гіполіпідемічні засоби 749 ТЕЛЬНУ СИСШМУ 37 Засоби, що застосовуються при підвищеній кислотності шлункового вмісту , рефлюкс-езофагіті та виразковій хворобі 777 3 8 Прокінетичні та протиблювотні засоби. Засоби, що застосовуються при синдромі подразненої кишки 787 39 Антидіарейні та проносні засоби. Засоби, що застосовуються при хронічних запальних захворюваннях кишківника. Ферменти підшлункової 582 залози та жовчні кислоти 798 607 Предметний покажчик У-1 СКОРОЧЕННЯ ТА ОДИНКИ ВИМІРЮВАННЯ Скорочення А АВ АД АДГ АДФ АКТГ Ала АлАТ АМФ АПФ вп г Г -6-ФД ГАМК ГДФ Гіс Г-КСФ Глі Глн Глу ГМГ-КоА-редук-тазу ГМ-КСФ ГМФ ГТФ ДАГ дві ДДТ ДЗЛА ДНК ДОФА дТМФ ШКТ ІХС ІВЛ ІЛ Іле ІМФ ІФ3 ІФР кДНК КоА КОМТ КТ Ліз артеріальний тиск ЛПВЩ антидіуретичний гормон ЛПНЩ аденозиндифосфат ЛПДНЩ адренокортикотропний гормон ЛППП аланін ЛСД аланінамінотрансфераза аденозинмонофосфат ЛФК ангіотензин-перетворюючий фермент МАК аргінін МАО аспартатамінотрансфера М-КСФ ацетилхолінестераза активоване часткове тромбопластино-MHO вий час бацилу Кальметта-Герена МОД валін МПК внутрішньовенно мРНК вазоактивний інтестинальний поліпептид МРТ вірус імунодефіциту людини МСГ внутрішньом'язово НАД Всесвітня організація охорони здоров'я НАДФ збуджуючий постсинаптичний потен- НПЗЗ циал гуанозин ОПН глюкозо-6-фосфатфад Про ЦК гістидин ПВ гранулоцитарний колонієстимулюючий п/к фактор Про гліцин ПТГ глутамін ПФК глутамінова кислота РДСВ гідроксиметилглутарил-кофермент А-редук- РІА таза РНК гранулоцитарно-макрофагальний колоннерРНК стимулюючий фактор Сер гуанозинмонофосфат СКФ гуанозинтрифосфацес свер- СНІД тивання СТГ дихлордифенілтрихлоретан Т тиск заклинювання легеневої артерії ТГФК дезоксирибонуклеїнова кислота Тір діоксифенілаланін ТМФ дезокситимідинмонофосфат ТПСП шлунково-кишковий тракт Тре ішемічна хвороба серця тРНК штучна вентиляція легенів УДФ комплементарна ДНК УЗД кофермент А УМФ катехол -О-метилтрансфераза УТФ комп'ютерна томографія УФ-А креатинфосфокіназа лютеїнізуючий гормон лактатдегідрогеназу лейцин лізин лікувальна фізкультура мінімальна альвеолярна концентрація моноаміноксидазу мінімальна бактерицидна концентрація метіонін Міжнародна класифікація хвороб макрофагальний колонієстимулюючий фактор міжнародне нормалізоване відношення хвилинний об'єм дихання мінімальна переважна концентрація матрична РНК (інформаційна РНК) меланоцитостимулюючий гормон кова недостатність загальний периферичний судинний опір об'єм циркулюючої крові протромбіновий час підшкірний пролін паратиреоїдний гормон площа під фармакокінетичною кривою респіраторний дистрес-синдром дорослих радіоімунологічний аналіз рибонуклеїнова кислота рибосомна РНК серії швидкість клубочкової фільтрації спинномозкова рідина швидкість осідання еритроцитів ін транспортна РНК триптофан тиреотропний гормон тимідинтрифосфат тромбоемболія легеневої артерії уридін уридиндифосфат ультразвукове дослідження уридинмонофосфат уридинтрифосфат довгохвильове ультрафіолетове випромінювання (C20-400 нм) 2 HLA IgA IgE IgG IgM i LD50 NMDA PaCO2 PCO2 PH PO2 PUVA Rh sao2 короткохвильове ультрафіолетове випромінювання B90-320 нм) ультракороткохвильове ультрафіолетове випромінювання A00-290 нм) Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів (від FDA, Food and Dr ,5-дифосфат фактор некрозу пухлин фолікулостимулюючий гормон хоріонічний гонадотропін хронічні обструктивні захворювання легень цитидин циклічний аденозинмонофосфат ий частота серцевих скорочень етилендіамінтетраоцтова кислота електрокардіографія (електрокардіограма, електрокардіографічний) ехокардіографія електроенцефалографія а-аміно- 3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонова кислота Посібник з діагностики та статистики психічних хвороб калібр катетера за «французькою» шкалою (Шар'єра), 1 F = 1/3 мм фракційна концентрація кисню у вдихуваній суміші